腦微出血危險(xiǎn)因素及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

陸長(zhǎng)峰，袁俊亮

作者單位 1100050 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

腦小血管（cerebral small vessel diseases，CSVD）占缺血性卒中的25%[1-2]。作為CSVD重要的組成部分，腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）主要表現(xiàn)為在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上可見(jiàn)的圓形或卵圓形小灶信號(hào)丟失[2-3]。CMBs是導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）和癡呆、生活能力下降的主要原因之一，但其發(fā)生的機(jī)制尚不明確，其認(rèn)知障礙可能與前額葉-皮層下環(huán)路功能受損有關(guān)[4]。本研究采用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)，探討CMBs患者認(rèn)知功能障礙的特征，明確CMBs的嚴(yán)重程度與認(rèn)知功能和腦白質(zhì)病變程度的關(guān)系，為早期癡呆防治提供一定的理論依據(jù)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為病例對(duì)照研究，分為CMBs組和對(duì)照組。本研究得到首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

CMBs組：連續(xù)入組2016年6月-2017年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院就診的CMBs患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：在和其他對(duì)磁化效應(yīng)敏感的序列顯示出以下變化：①小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性信號(hào)缺失灶；②直徑2～5 mm，最大不超過(guò)10 mm；③病灶為腦實(shí)質(zhì)圍繞；④梯度回波（gradient echo，GRE）序列上顯示高光溢出效應(yīng)；⑤相應(yīng)部位的T1、T2序列上沒(méi)有顯示出高信號(hào)。排除標(biāo)準(zhǔn)：外傷彌漫性軸索損傷；鈣化或鐵沉積、血管流空影及海綿狀血管瘤；其他原因引起的認(rèn)知損害（如腫瘤、癲癇、外傷、免疫性疾病、精神疾病、嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性疾病和酒精、藥物濫用以及帕金森病等神經(jīng)變性病）；存在視力障礙、失語(yǔ)等導(dǎo)致臨床評(píng)估不能實(shí)施；存在大血管病變證據(jù)；其他疾病導(dǎo)致白質(zhì)損傷（如正常壓力腦積水、多發(fā)性硬化、結(jié)節(jié)病、腦輻射傷等）。

對(duì)照組：收集來(lái)源于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院門(mén)診體檢的對(duì)照組30例（男14例，女16例），年齡、性別和教育程度與CMBs患者相匹配，既往無(wú)神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史。頭MRI未見(jiàn)異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息（年齡、性別、教育程度），既往史（高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史）[5-8]，吸煙史（平均每天吸煙1支及以上并連續(xù)1年及以上者）和飲酒史（平均每天飲酒50 g及以上并連續(xù)1年及以上者）。采集空腹靜脈血測(cè)定血糖、血脂、尿酸、同型半胱氨酸等生化指標(biāo)。尿酸采用比色法測(cè)定，以上操作由檢驗(yàn)科進(jìn)行。

1.2.2 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn) 簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）：包括時(shí)間定向、地點(diǎn)定向、即刻記憶、短時(shí)記憶、注意力、計(jì)算能力、視空間能力、語(yǔ)言能力等方面。滿分30分，正常值范圍文盲≥17分；小學(xué)≥20分；初中及以上≥24分。

蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）：采用MoCA北京版，該量表包括交替連線測(cè)驗(yàn)、視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶力、注意力、句子復(fù)述詞語(yǔ)流暢性、抽象、延遲回憶和定向力這11項(xiàng)檢查內(nèi)容，共計(jì)30分。正常值范圍：文盲（未受教育）組≥13分，小學(xué)（受教育年限≤6年）組≥19分，中學(xué)或以上（受教育年限＞6年）組≥24分。

17項(xiàng)版本的漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）：＜7分為無(wú)抑郁；7～17分為輕度抑郁；18～24分為中度抑郁；＞24分為重度抑郁。

上述神經(jīng)心理測(cè)試過(guò)程均采取統(tǒng)一的指導(dǎo)語(yǔ)、測(cè)試工具和測(cè)評(píng)環(huán)境，由固定的經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行測(cè)評(píng)。

1.2.3 腦微出血嚴(yán)重程度評(píng)估 采用微出血解剖評(píng)分量表（microbleed anatomical rating scale，MARS），在加權(quán)的三維梯度回波序列計(jì)算CMBs數(shù)目（包括全腦CMBs、深部CMBs、腦葉CMBs以及幕下CMBs)。

1.2.4 腦白質(zhì)病變的評(píng)估 根據(jù)MRI T2或液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，采用Fazekas量表對(duì)腦室旁和深部白質(zhì)病變分別評(píng)分，兩部分的分?jǐn)?shù)相加計(jì)算總分（最低0分，最高6分）。Fazekas量表由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師、放射科醫(yī)師各一名進(jìn)行盲法分別單獨(dú)評(píng)分，取其均值作為最終白質(zhì)高信號(hào)評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用SPSS 16.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；CMBs嚴(yán)重程度與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度及認(rèn)知障礙的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般人口學(xué)及血管危險(xiǎn)因素比較CMBs組共30例，男10例，女20例，平均年齡（68.3±6.8）歲，平均受教育年限（13.1±4.1）年。對(duì)照組30例，男14例，女16例，平均年齡（67.0±7.3）歲，平均受教育年限（12.2±3.4）年。兩組在性別、年齡、受教育程度上差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史等既往病史和血液生化檢查結(jié)果差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CMBs患者高血壓病史比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 兩組神經(jīng)心理學(xué)評(píng)分比較 CMBs患者M(jìn)MSE、MoCA評(píng)分低于對(duì)照組，HAMD評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 相關(guān)性分析 腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度（Fazekas評(píng)分）與CMBs的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（r=0.431，P=0.03）；MoCA評(píng)分與CMBs的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.52，P=0.02）。

表1 腦微出血組與對(duì)照組一般人口學(xué)及腦血管危險(xiǎn)因素比較

表2 腦微出血組與對(duì)照組神經(jīng)心理評(píng)分的比較

3 討論

根據(jù)2013年國(guó)際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組建議，CSVD在影像學(xué)方面包括近期皮層下小梗死、血管源性腔隙、血管源性腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周?chē)g隙、CMBs和腦萎縮6項(xiàng)不同的影像學(xué)表現(xiàn)[2]。其中，CMBs是指腦內(nèi)微小血管病變所致的以微小出血為主要特征的臨床綜合征。CMBs是原發(fā)性腦出血的危險(xiǎn)因素，可作為CSVD的出血傾向重要的生物學(xué)標(biāo)志。CMBs位置分布不同，代表著其不同的病理生理機(jī)制，腦葉CMBs主要由淀粉樣腦血管病所致，非腦葉相關(guān)的CMBs主要由高血壓或小動(dòng)脈粥樣硬化病變所致。

CMBs與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系是當(dāng)前缺血性卒中領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題，越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)CMBs是VCI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[9]。本研究發(fā)現(xiàn)CMBs患者存在明顯的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為MMSE和MoCA評(píng)分低于對(duì)照組。2017年本課題組進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CMBs患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)CMBs的相比，比值比為3.54，尤其是在定向力、注意力、計(jì)算能力和延遲回憶等認(rèn)知閾[10]。本課題組的這兩項(xiàng)研究結(jié)論基本一致。既往有研究顯示，在校正了性別、年齡、白質(zhì)疏松體積、腦梗死等混雜因素后，CMBs病灶與患者的注意力、語(yǔ)義記憶、延遲記憶、再認(rèn)、視覺(jué)空間記憶等認(rèn)知領(lǐng)域的損害有關(guān)[11]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示腦葉、基底節(jié)區(qū)的CMBs與執(zhí)行功能障礙有關(guān)，基底節(jié)、丘腦的CMBs與注意力下降有關(guān)[12]。最近的一項(xiàng)基于亞洲老年人群的研究則發(fā)現(xiàn)，CMBs患者M(jìn)MSE和MoCA評(píng)分明顯低于對(duì)照組[13]。CMBs可造成主觀和客觀認(rèn)知功能下降，同時(shí)可能通過(guò)阻斷額葉-基底節(jié)之間的聯(lián)系來(lái)增高認(rèn)知損害風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致VCI的發(fā)生[14]。多發(fā)性CMBs與VCI患者的運(yùn)動(dòng)速度減慢和執(zhí)行功能下降有關(guān)[15]。鹿特丹研究顯示，45歲以上普通人群CMBs檢出率為15.3%，CMBs數(shù)量＞4個(gè)與認(rèn)知功能下降有關(guān)，腦葉微出血與執(zhí)行功能、信息處理和記憶功能下降有關(guān)，其他部位微出血與執(zhí)行功能和運(yùn)動(dòng)速度下降有關(guān)；在平均隨訪4.8年時(shí)，有72例患者發(fā)展為癡呆，其中有53例為阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD），多因素分析顯示CMBs會(huì)增高癡呆風(fēng)險(xiǎn)[16]。另一項(xiàng)在患有CSVD的非癡呆老年人群中分析CMBs與主觀認(rèn)知下降、主觀記憶喪失以及主觀執(zhí)行下降之間關(guān)系的研究顯示，CMBs與認(rèn)知損害的早期表現(xiàn)密切相關(guān)[17]。然而，也有少數(shù)研究認(rèn)為CMBs與認(rèn)知功能之間并無(wú)明確聯(lián)系[18]。因此，未來(lái)還需要更大樣本的隨機(jī)研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證、探索。

CMBs導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制尚不明確，可能是CMBs通過(guò)直接破壞皮質(zhì)、皮質(zhì)下及深部腦組織，導(dǎo)致其聯(lián)系纖維、神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損；也可能是微出血的血管本身的病理變化、血液分解產(chǎn)物釋放多種生物活性物質(zhì)以及局部長(zhǎng)期慢性缺血、低灌注，誘導(dǎo)鄰近腦組織功能紊亂等，進(jìn)而導(dǎo)致多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的受損[18-20]。

腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能之間的關(guān)系也是當(dāng)前研究的學(xué)術(shù)研究熱點(diǎn)[21]。腦白質(zhì)病變可導(dǎo)致VCI和皮層下血管性癡呆，也是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。歐洲11個(gè)分中心的腦白質(zhì)疏松癥在老年人中的致殘性研究顯示，腦白質(zhì)病變主要通過(guò)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能障礙來(lái)影響老年人的整體生活能力；腦白質(zhì)病變患者存在明顯的認(rèn)知功能損害，主要表現(xiàn)為注意力和記憶力、執(zhí)行功能、信息加工速度功能受損，這可能與腦白質(zhì)病變導(dǎo)致的前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路功能障礙有關(guān)[22]。本研究與既往研究結(jié)論基本一致[23]。因此，早期常規(guī)開(kāi)展MMSE、MoCA等認(rèn)知功能的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變患者的認(rèn)知功能障礙，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)VCI具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

本研究是一項(xiàng)橫斷面的臨床研究，樣本量較小，沒(méi)有進(jìn)一步將認(rèn)知功能的評(píng)估細(xì)化到具體認(rèn)知域損害，有必要進(jìn)一步開(kāi)展長(zhǎng)期隨訪的多中心研究，擴(kuò)大樣本量，結(jié)合其他MRI技術(shù)來(lái)深入探討CMBs患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的神經(jīng)機(jī)制，明確影響CMBs與VCI的關(guān)系，這對(duì)于延緩VCI的進(jìn)展，早期干預(yù)相應(yīng)的危險(xiǎn)因素，減少癡呆的發(fā)生具有重要的臨床指導(dǎo)意義。