肺動脈瓣置換術治療法樂四聯癥術后合并重度肺動脈瓣反流的結果分析

陳求名，楊克明，張浩，花中東，林野，高華煒，馬凱，張森，祁磊，王官璽，何鳳璞，李守軍

法樂四聯癥是最常見的紫紺型先天性心臟病，1954年Lillehei等[1]首次成功矯治第一例法樂四聯癥。隨著外科手術技術、體外循環技術、麻醉及圍手術期監護水平的提高，法樂四聯癥手術死亡率明顯下降[2,3]。法樂四聯癥手術中需要疏通狹窄的右心室流出道（RVOT）及肺動脈，重建RVOT，如跨環補片，需要破壞肺動脈瓣環的完整性，患者術后不可避免地出現肺動脈瓣反流（PR）及RVOT梗阻并發癥，導致法樂四聯癥矯治術后患者的長期生存率低于正常人群[4-6]。PR是法樂四聯癥術后最常見的并發癥，術后早期患者可耐受PR，可出現PR多年無臨床癥狀，但長期嚴重的PR引起右心室容量超負荷、右心室擴張并導致右心室功能不全，心律失常甚至猝死。當癥狀進展時，與PR程度及右心功能不全不完全匹配，僅憑臨床癥狀評估將延誤診斷和治療。針對法樂四聯癥術后重度PR，目前主要治療是肺動脈瓣置換術（PVR），可減小甚至消除PR。目前已有大量研究證實PVR可恢復肺動脈瓣功能，但對右心室大小和功能、心功能狀態改善的結果不盡相同[7-9]。本研究通過心臟磁共振成像（CMR）和心肺運動試驗評價合并重度PR的法樂四聯癥矯治術后患者行PVR術前及術后的右心結構和功能及活動耐量變化，評價PVR對合并重度PR的法樂四聯癥術后患者的作用。

1 資料與方法

納入我院2014-01至2017-02期間的法樂四聯癥矯治術術后合并重度PR行PVR的患者24例，其中男11例，女13例。患者術前經常規檢查后均行CMR及心肺運動試驗檢查并簽署知情同意書。

CMR檢查：采用德國Siemens MagnetomAvanto 1.5T超導磁共振成像儀，梯度場強50 mT/m，梯度切換率為200 mT/（m·ms）。受檢者采取頭先進仰臥體位和屏氣法掃描，應用8通道心臟線圈和6通道脊柱線圈，心電門控采用磁共振兼容的無線矢量心電門控板。形態學分析：在電影舒張末期測量心臟各房室徑及左右心室流出道徑線，測量方法參考文獻[10]，具體于左心室短軸中段切面乳頭肌層面測量左心室舒張末期內徑，選擇舒張期四腔心切面沿室間隔作垂線來測量右心室舒張末期內徑。心功能測量方法：采用Argus 心臟功能專用軟件（Syngca VBIOB, syngo V49B. Argus VA60C，Erkangen，德國）對所得電影圖像進行測量與分析評估，自動軟件與手動相結合描記短軸位舒張末期和收縮末期左、右心室心內膜及外膜輪廓，但不包括左、右心室流出道層面，乳頭肌算入心室血池內。對勾畫的輪廓進行容積分析，分別計算左、右心室射血分數、心輸出量、體表面積校正的左、右心室舒張末期容積指數（EDVi）、收縮末期容積指數（ESVi）等心功能參數。

心肺運動試驗：心肺運動試驗檢查采用意大利COSMED公司的 PFT Ergo V10.0 踏車心肺運動一體機，完成全導聯心電圖、無創血壓、血氧飽和度、肺功能、彌散功能和氣體交換測定。測試前告知患者可能出現的風險及處理原則，鼓勵患者在身體能堅持的情況下，盡最大努力運動。檢查分為兩個階段：首先患者坐位完成全套靜態肺功能檢查，然后采用功率自行車完成運動試驗，并同時記錄各項肺通氣和氣體交換等指標[11]。

PVR方法：手術在全麻和中低溫體外循環下進行，原正中切口，常規升主動脈和上、下腔靜脈插管建立體外循環。如患者無心內操作時，選擇非停跳下外科置入同種肺動脈瓣或生物瓣，充分游離主肺動脈根部，縱向切開主肺動脈，如有必要切開瓣環時輕度將切口延展過瓣環，疏通RVOT和切除高度肥厚的異常肌束。如存在RVOT瘤樣擴張，盡可能切除鈣化的流出道補片，折疊重塑RVOT。原位置入瓣膜，近端和遠端連續吻合。置入瓣膜一般比正常瓣環大一號。如手術操作困難或合并其他殘余畸形時，阻斷升主動脈和主動脈根部灌注，充分游離主肺動脈，關閉殘余室間隔缺損，疏通殘余RVOT梗阻。如合并三尖瓣中量或大量反流時，行三尖瓣成形，如Devega成形，如有必要時加成形環固定和環縮。

隨訪和數據收集：通過定期門診復查、電話隨診和數據庫等方式隨訪所有患者，特別是PVR半年后需要進行心電圖、超聲心動圖、CMR及心肺運動試驗檢查。

統計學分析方法：采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料用均值±標準差（±s）表示。兩組間比較采用獨立樣本的Student t或Mann-Whiteney檢驗。計數資料用絕對數及百分比表示，兩組間數據比較采用chi-square檢驗或Fisher精確概率法檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

患者臨床基本資料（表1）：PVR時平均年齡為（24.4±12.6）歲，術前均曾出現不同程度的活動耐量下降，心悸、氣短10例，胸前區不適12例，下肢浮腫7例。術前心電圖提示完全性右束支阻滯19例，一度房室阻滯4例，心房顫動2例，心房撲動2例，室性早搏5例等，患者既往未接受過心臟起搏器或射頻消融治療。

24例患者行PVR與行法樂四聯癥矯治手術的平均間隔為（14.6±7.3）年，患者行法樂四聯癥矯治手術時年齡為（9.8±12.0）歲，其中1歲以下6例，1～5歲7例，5～10歲4例，10～18歲4例，18歲以上成人3例。3例曾接受改良Blalock-Taussig（BT）分流術以促進肺動脈發育。法樂四聯癥矯治術時，有21例患者接受了跨環補片。

表1 24例肺動脈瓣置換術患者臨床基本資料[例（%）]

圍手術期結果：所有患者均進行了PVR，平均體外循環時間是（182.5±75.4）min，6例患者在心臟不停跳下完成PVR，其余18例患者接受了主動脈阻斷，平均阻斷時間為（109.8±44.6）min。外科置入的瓣膜類型包括同種主動脈瓣3例，同種肺動脈瓣9例，生物瓣12例。1例患者置入同種肺動脈瓣后，超聲測量顯示肺動脈瓣仍大量反流，遂改為生物瓣。PVR置入的瓣膜平均直徑為（23.9 ±1.4）mm。因三尖瓣中大量反流，共11例患者接受同期三尖瓣成形術，其中1例為Devega成形，其余10例患者使用了人工成形環環縮。同期手術包括RVOT疏通4例，RVOT瘤樣擴張切除或折疊術2例，殘余VSD修補4例，二尖瓣成形2例，無頂冠狀靜脈竇矯治術1例。

本研究無院內死亡，平均住院時間為（15.2±5.5）天，平均監護室停留時間為（52.1±41.2）小時，呼吸機使用時間（16.2±9.0）小時。不良反應最常見的并發癥為胸腔積液（16.7%），室上性心律失常（12.5%）。

隨訪結果：所有患者均得到隨訪，平均隨訪時間是（1.1±0.8）年（0.1～3年）。出院后無死亡及再手術等。1例患者置入的肺動脈瓣衰竭，該患者1.1歲時行法樂四聯癥矯治術，8年后因肺動脈瓣大量反流引起活動耐量下降及右心功能不全等行PVR，置換的瓣膜為24號同種主動脈瓣，出院時超聲提示肺動脈瓣中量反流，2年后復查發現肺動脈瓣大量反流，等待再次干預。

超聲心動圖檢查結果（末次）顯示：左心室射血分數為（61.2±6.3）%，2例患者左心室射血分數低于50%。三尖瓣中量反流4例，少量反流7例，無或微量反流13例。肺動脈瓣大量反流1例，中量反流4例（圖1）。肺動脈瓣壓差為（19.8±10.1）mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），超過30 mmHg有4例（16.7%）。術前及末次隨訪超聲檢查測量的肺動脈瓣壓差的差異無統計學意義[（18.4±14.9 ）mmHg vs（20.6±11.1） mmHg，P=0.655]。

圖1 24例患者肺動脈瓣反流程度變化

心電圖QRS間期結果：平均隨訪（1.1±0.8）年。心電圖術前及術后結果發現，完全性右束支阻滯的發生率無明顯改變，QRS間期雖較術后縮小，但差異無統計學意義[（148.3±23.6）ms vs （154.3±21.6）ms，P=0.511]；QRS間期 ＞150 ms的患者，術后與術前比差異也無統計學意義[（151.2±28.2） ms vs（166.7±12.4）ms，P=0.137]。

PVR前后CMR結果（表2）：24例患者術前均行CMR檢查，平均早于PVR（3.1±3.2）個月，患者PVR術后再次行CMR檢查與PVR的平均間隔時間為（7.8±3.6）個月。PVR術后右心室EDVi顯著減小（表 2），從（190.5±29.8）ml/m2降至（109.2±19.0）ml/m2（P＜0.001）， 右 心 室 ESVi從（135.3±28.5）ml/m2降至（80.0±13.9）ml/m2（P＜0.001）。而左、右心室射血分數、左心室EDVi和左心室ESVi盡管較術前有所改善，但差異均無統計學意義。

表2 24例患者肺動脈瓣置換術前、術后的心臟磁共振成像結果（ ±s）

表2 24例患者肺動脈瓣置換術前、術后的心臟磁共振成像結果（ ±s）

注：EDVi：舒張末期容積指數; ESVi：收縮末期容積指數

項目 術前 術后 P值右心室射血分數（%） 29.3±7.4 31.4±7.7 0.083右心室EDVi (ml/m2) 190.5±29.8 109.2± 19.0 0.000右心室ESVi (ml/m2) 135.3± 28.5 80.0±13.9 0.000左心室射血分數（%） 45.7±8.3 48.5±6.2 0.184左心室EDVi (ml/m2) 73.4± 14.5 72.5±13.8 0.791左心室ESVi (ml/m2) 40.4± 11.9 37.6±7.5 0.170右心室EDVi : 左心室EDVi 2.7±0.6 1.4±0.1 0.000

24例患者PVR前后心肺運動試驗結果（表3）：峰值耗氧量（Peak VO2）從術前（21.1±7.4）ml/（kg·min）改善至術后的（21.5± 5.4）ml/（kg·min），但差異無統計學意義（P=0.680）。最大運動負荷術后較術前得到明顯提高（P=0.025），攝氧有效性峰值平臺（OUEP）預計值及二氧化碳通氣當量（VE/VCO2）術后較術前明顯改善，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。

表3 24例患者肺動脈瓣置換術前、術后心肺運動試驗結果（±s）

表3 24例患者肺動脈瓣置換術前、術后心肺運動試驗結果（±s）

注：Peak VO2:峰值耗氧量；OUEP：攝氧有效性峰值平臺；VE/VCO2：二氧化碳通氣當量

靜息時 VO2[ml/(kg·min)] 5.7±1.4 6.3±1.6 0.119

3 討論

本研究回顧了我院近年來法樂四聯癥矯治術后因重度PR再次干預行PVR的經驗，并探索PVR的益處及相關危險因素分析。24例患者接受PVR，無手術死亡，證實其手術風險較低。Discigil等[8]報道了42例成人患者接受PVR 5年生存率95%，10年生存率為76%，同組兒童行PVR早期死亡率為2%，晚期死亡率為14%。死亡率偏高可能是上述研究基本開展于2000年以前，由于病例的選擇偏倚，死亡的病例多為心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者，提示應提早干預。而Ferraz等[12]薈萃分析發現，PVR后30天內死亡率僅為0.87%，大部分患者恢復順利。這可能受益于手術量及二次開胸經驗增加，心肌保護技術提高。此外，臨床實踐及指南推薦PVR時機前移，建議有癥狀的患者早做PVR，甚至提前至無癥狀進行PVR，明顯提高成功率。

法樂四聯癥矯治術后重度PR行PVR的手術指征及時機仍存爭議。理論上，如果可以做到絕對安全、有效和持久，PVR時機應越早越好，然而現實中PVR存在并發癥和局限性，置換的瓣膜壽命有限，面臨再次或多次干預[13]。美國心臟協會/美國心臟病學會（AHA/ACC）指南[14]、加拿大心臟協會[15]及歐洲心臟病學會（ESC）[16]建議重度PR需手術，但這些指南均未明確定義“中重度右心功能不全或擴張”，可能與臨床證據缺乏有關。目前達成共識的是，有癥狀的患者一經發現即應考慮PVR，而無癥狀患者的最佳手術時機仍在探索。Therrien等[17]首次提出手術“上限閾值”的概念，發現術前右心室EDVi超過170 ml/m2或右心室ESVi超過85 ml/m2的患者行PVR術后右心室不能縮小至正常范圍。Lee等[18]通過170例PVR經驗發現右心室 EDVi＜163 ml/m2或右心室 ESVi＜80 ml/m2時，右心室容積和功能可恢復正常。也有學者在探索PVR手術的下限閾值，Geva等[19]建議無明顯癥狀患者右心室EDVi超過150 ml/m2可作為PVR的下限閾值，有激進學者提出右心室EDVi＜150 ml/m2也可行PVR。但PVR手術時機不應僅僅關注右心室EDVi單個指標，應根據臨床癥狀、CMR及心肺運動試驗結果綜合評估。

類似于Roest等[20]發現，本研究證實法樂四聯癥矯治術后合并重度PR時Peak VO2、氧脈搏、峰值心率明顯低于正常人。Babu-Narayan等[21]發現，Peak VO2是PVR早期死亡的預測因子，死亡患者的Peak VO2均低于 20 ml/（kg·min），術前 Peak VO2每降低2 ml/（kg·min），早期死亡率增加30%。大部分研究證實，PVR術后心功能改善，但矛盾的是，心肺運動試驗結果并未改善[22-24]。不同研究得出矛盾的結果可能與研究對象選擇標準不一致，也同樣反映Peak VO2能提供的信息有限。許多理論嘗試解釋這一現象，長期心室容量超負荷、PVR術后持續性右心室功能不全、心血管功能失調、肺功能改變，和變時性功能不全等原因與心肺運動耐量未能及時恢復有關[24-26]。

由于超聲無法準確評估異常的右心室結構和功能，CMR已經成為評價右心室功能的首選。本研究通過CMR證實，PVR術后擴張的右心室容積減少甚至恢復正常。部分法樂四聯癥術后患者存在RVOT瘤樣擴張，它可能導致異常的右心室血流動力學和心律失常，PVR手術時常需同期外科切除或折疊RVOT瘤樣擴張，可一定程度縮小RV容積，但不是右心室容積減小的全部[27]。Ferraz等[12]通過薈萃分析證實，術前右心室EDVi高的患者PVR術后右心室容積減少多，但矛盾的是，癥狀改善不如右心室EDVi小的患者。盡管多數研究發現PVR術后右心室容積減小，但右心室射血分數無明顯改變，本研究也證實右心室射血分數無明顯改善，可能與右心室疤痕及纖維組織增加有關。由于計算右心室射血分數未考慮三尖瓣及肺動脈瓣返流和殘余分流的情況，無法準確顯示右心室功能，Vliegen等[28]建議使用前向肺血流代替射血容積，消除混雜因素如PR及心內存在的分流，前向血流量減去反流量后除以右心室舒張末期容積即可獲得矯正后的右心室射血分數，并證實矯正右心室射血分數從25%升至43%。

目前PVR可用的瓣膜材料包括同種瓣、生物瓣、機械瓣。Oosterhof等[27]回顧性研究158例法樂四聯癥術后同種瓣置換經驗，發現同種瓣10年免功能障礙率為47%，10年及15年無不良事件生存率為 78% 和 68%。Nomoto等[29]、Chen等[30]回顧1996～2014年611例肺動脈瓣置換生物瓣經驗，其中法樂四聯癥占69%，5年再干預率為6.7%，兒童患者再干預率風險約為成人5倍。盡管現代制作工藝及抗鈣化處理明顯提高了成人患者生物瓣使用壽命[31]，但在青少年患者應用時，鈣化仍然是造成早期瓣膜衰敗的主要原因，其機制仍然未完全闡明。本研究中有一例患者9歲行PVR，術后2年即發生同種瓣衰竭。肺動脈瓣位置換機械瓣經驗有限，Dunne等[32]通過薈萃分析19篇觀察性研究納入的299例機械瓣置換患者，平均隨訪73個月，嚴格應用華法林抗凝的患者的瓣膜非結構性功能衰竭及血栓事件發生率分別為1.5%和2.2%。綜上，肺動脈瓣位置瓣膜置換選擇較左心系統復雜，目前首選同種瓣膜及生物瓣，如患者已需抗凝或已多次開胸手術，機械瓣也可考慮。

研究局限性：本研究納入的病例數較少，平均隨訪時間僅約1年。本研究納入的病例行法樂四聯癥矯治術的年代不盡相同，根治手術年齡跨度大，因此推斷結果需謹慎。此外部分患者的PVR后因隨訪時間不足等原因未能進行CMR及心肺運動試驗檢查。

結論：本研究發現法樂四聯癥矯治術后中遠期合并重度PR的患者的右心室明顯擴張，右心功能下降，心肺運動能力明顯下降。PVR手術可有效縮小右心室容積，提高最大運動負荷。