置管溶栓輔助腔內成形治療下肢動脈閉塞的有效性和安全性

陳陽，董徽，蔣雄京，車武強，熊洪亮，鄒玉寶，劉加林

隨著人口老齡化社會的到來，下肢動脈粥樣硬化疾病發病率逐年上升。下肢動脈閉塞（LEAO）主要表現為間歇性跛行、靜息痛、潰瘍和壞疽，嚴重影響患者的生活質量，甚至危及生命[1]。部分下肢動脈粥樣硬化性閉塞會繼發血栓，此時急慢性血栓往往并存[2]，其治療方法包括藥物治療、外科手術和腔內成形治療[3]。外科手術創傷大、易發生并發癥；腔內成形治療，創傷小及術后恢復快，多為治療首選。下肢動脈急性血栓的首選治療為置管溶栓（CDT）[4,5]；對于慢性血栓，單純CDT效果并不佳[6,7]。本研究總結近年來阜外醫院CDT輔助腔內成形治療LEAO病變的有效性和安全性，以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

研究對象：回顧性分析阜外醫院2008-12至2017-04因LEAO接受CDT輔助腔內成形治療的55例連續住院患者的臨床資料。下肢動脈缺血分為慢性（＞3個月）、亞急性（2周～3個月）和急性（＜2周）3類；采用Fontaine分期描述患者下肢缺血癥狀嚴重程度。CDT輔助腔內成形治療的適應證（以下3項均需滿足）：（1）中重度間歇性跛行（Fontaine分期為Ⅱb期）、靜息痛（Fontaine分期為Ⅲ期）及組織潰瘍、壞疽（Fontaine分期為Ⅳ期）；（2）踝臂指數（ABI）＜0.9；（3）術中造影顯示病變血管大量血栓影。治療禁忌證：（1）有明顯溶栓禁忌證；（2）對比劑過敏或無法耐受長期抗凝藥物；（3）下肢已嚴重缺血壞死或無法耐受腔內成形治療。

腔內成形治療：術前口服阿司匹林（100 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）至少2天。穿刺部位局部麻醉，采用改良Seldinger穿刺技術置入6 F動脈鞘，動脈內注射普通肝素50 mg。如果病變不累及髂總動脈近端，入徑選患肢對側股動脈，即翻山路徑；如果是髂總動脈近端閉塞性病變，多選擇經右肱動脈途徑順行介入，即上肢路徑；如導絲不能通過病變，則聯合經患肢病變遠端足背及脛后動脈途徑逆行，即雙向路徑。沿直徑0.035英寸（1英寸=2.54 cm）、長度260 cm的超滑導絲送入R4造影導管至腹主動脈及髂總動脈開口處，行診斷性造影。經超滑導絲交換為6 F冷塑性血管鞘，并送至病變近段。隨后送超滑導絲或V-18導絲（直徑0.018英寸，長度為300 cm）通過病變部位，對病變部位行經皮球囊血管成形術（PTA）及髂、股動脈支架置入治療，技術成功標準詳見我們先前下肢動脈硬化閉塞癥的腔內成形治療的研究[8-10]。

溶栓治療：下肢動脈造影顯示病變部位大量血栓影，則將導管插入血栓中，給予尿激酶（UK）行導管內溶栓治療。30～70萬單位尿激酶分2～3次注入，每次2 min內注射完畢，5～10 min后再次復查造影，若血栓負荷明顯減少則行腔內成形治療，即為術中導管溶栓治療；若血栓負荷仍較重或者血栓流向遠端，難以行腔內成形治療則留置鞘管于病變部位，返回病房經導管泵入尿激酶 3～7萬單位/h持續溶栓，即為持續置管溶栓。觀察患者足背動脈和脛后動脈搏動以及下肢皮溫等判斷溶栓效果；持續溶栓期間需監測并維持活化部分凝血活酶時間（APTT）在60～100 s，若APTT值明顯升高或者患者出現活動性出血應停止溶栓；持續溶栓時間控制在24～48 h。術后服用華法林3 mg/d聯合阿司匹林100 mg/d（阿司匹林過敏者，換用氯吡格雷75 mg/d）長期抗凝治療，維持國際標準化比值（INR）在1.8～2.5。如果患者術后仍有明顯的肢體缺血癥狀，可酌情給予改善下肢循環藥物（沙格雷酯或西洛他唑）。

隨訪：術后1個月和6個月，以后每隔6個月，對患者進行電話和門診隨訪，記錄檢查結果和不良事件的發生情況。術后1個月了解患者癥狀；以后每次隨訪時了解患者癥狀，并檢查下肢動脈超聲和ABI。如果臨床懷疑再狹窄，則行CT血管造影或選擇性動脈造影。

終點指標：有效性觀察指標包括病變血管開通率、血栓減少長度、ABI、長期通暢率和保肢率。再狹窄指超聲或血管造影示原介入治療處管腔直徑下降＞50%；長期通暢率指血管通暢肢體數與總治療肢體數之比。保肢率指未行截肢與總治療肢體數之比。安全性觀察指標包括圍術期溶栓及介入相關并發癥和長期隨訪的不良事件。

統計學方法：采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。計數資料以個數和百分比表達，計量資料采用±s表示。治療前、后ABI和血栓長度比較應用配對t檢驗，采用雙側檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

基線資料：55例患者的年齡為（60.7±14.8）歲；男性49例（89.1%）；危險因素包括吸煙42例（76.4%），高血壓26例（47.3%），高脂血癥23例（41.8%），糖尿病17例（30.9%）；合并心房顫動9例（16.4%），腦血管疾病14例（25.5%），冠心病22例（40.0%），其他外周動脈疾病8例（14.5%）。其中，慢性、亞急性和急性下肢缺血分別有38例（69.1%）、14例（25.5%）和3例（5.5%）。Fontaine分期Ⅱ b期35例（63.6%），Ⅲ期13例（23.6%），Ⅳ期7例（12.7%）。下肢動脈造影示血栓近心端位于腹主動脈3例（5.5%）、髂動脈17例（30.9%）、股動脈25例（45.5%）、腘動脈7例（12.7%）、膝下動脈3例（5.5%），血管病變長度為（145.4±43.6） mm。根據病史及造影結果，病因考慮動脈粥樣硬化49例（89.1%），心房顫動4例（7.3%）和血栓閉塞性脈管炎2例（3.6%）。既往診治情況：初次就診46例（83.6%），既往腔內成形治療6例（10.9%），開放手術治療2例（3.6%），截肢1例（2.0%）。

腔內成形及溶栓治療：翻山路徑44例（80.0%），上肢路徑8例（14.5%），雙向路徑3例（5.5%）。單純PTA 33例（60.0%），PTA伴支架置入22例（40.0%）。術中導管溶栓輔助血管成形治療即時成功25例（45.5%），尿激酶用量為（51.2±16.0）萬單位；置管持續溶栓30例（54.5%），其中成功治療22例（40.0%，圖1），其余8例（14.5%）病變血管部分開通。30例（54.5%）置管持續溶栓平均時間為（43.7±16.0）h，尿激酶泵入速率（5.3±1.2）萬單位 /h，總量為（288.2±116.5）萬單位；低分子肝素泵入速率為（676.0±153.5）單位/h，總量為（24 302.8±19 065.0）單位。溶栓后閉塞病變長度明顯縮短[（50.6±28.3） mm vs （145.4±43.6）mm， P＜0.01]?；颊叱鲈呵盎紓華BI （0.67±0.41）較術前（0.15±0.27）明顯上升（P＜0.01）。圍術期不良事件3例（5.5%），分別為導絲致血管穿孔、造影劑過敏和穿刺點部位血腫，經治療后均好轉。無遠端肢體栓塞缺血和出血等溶栓相關并發癥。

隨訪：術后隨訪（39.0±24.3）個月，失訪6例（10.9%）。49例隨訪患者中，下肢動脈長期通暢32例（65.3%），癥狀復發17例（34.7%），再次住院處理13例（26.5%），長期保肢46例（93.9%），無截肢生存患者37例（75.5%）。嚴重心血管事件5例（10.2%），心肌梗死 3例（6.1%），肺栓塞2例（4.1%），抗凝所致消化道出血1例（2.0%）。死亡7例（14.3%），其中死于心肌梗死2例（4.1%），心原性休克和肺栓塞各1例（2.0%），腫瘤3例（6.1%）。

圖1 溶栓輔助血管成形治療下肢動脈閉塞的典型病例

3 討論

LEAO主要原因為動脈粥樣硬化，其他原因包括心房顫動血栓栓塞及血栓閉塞性血管炎等[11,12]。伴隨血栓主要分為以下3種情況：（1）動脈血栓直接形成；（2）血栓來自其他部位導致栓塞；（3）動脈粥樣斑塊閉塞兩端繼發血栓形成[2]。前兩種情況多表現為急性血栓，溶栓治療或者切開取栓為首選治療；第三種情況多見于慢性下肢動脈缺血，急慢性血栓往往并存，急性血栓可采取溶栓治療，然而慢性機化血栓及粥樣斑塊則須腔內成形治療[6]。因此，如何正確處理合并血栓的LEAO是臨床研究的熱點。

近年來，溶栓治療技術日益成熟，CDT提高了腔內成形治療的技術成功率和臨床療效，使更多復雜的患者能夠通過這種微創手段得到有效的治療。Lupattelli等[13]研究21例慢性下肢動脈粥樣硬化患者選擇性置管低劑量尿激酶與肝素持續滴注輔以球囊成形術，治療成功率為85.0%。 Motarjeme等[7]總結99例慢性髂動脈閉塞行尿激酶溶栓和血管成形治療技術，成功率86.0%，5年無癥狀生存率80.0%。Wholey等[14]比較尿激酶溶栓治療急性、亞急性和慢性下肢動脈缺血成功率分別為86.0%、77.0%和75.0%，術后長期隨訪其主要通暢率達87.0%、85.0%和76.0%。本研究人群以慢性及亞急性（分別占69.1%和25.5%）下肢動脈缺血為主，病因主要為動脈粥樣硬化（89.1%），Fontaine分期以Ⅱb和Ⅲ期為主（87.3%），且無溶栓禁忌證，予以CDT同期PTA及支架置入治療，手術即時開通率為85.5%，且無嚴重溶栓并發癥發生，長期通暢率為65.3%，遠期保肢率可達93.9%。CDT并不能徹底解決下肢動脈的彌漫斑塊及慢性機化血栓，但可有效減少急性血栓以明確血管病變的真實范圍，而腔內成形治療也促進急性血栓的溶解，兩者相輔相成，降低手術操作的難度和縮短支架使用長度，由此改善下肢遠期通暢率。

溶栓及抗凝治療過程中最常見的并發癥為出血事件，尤其是腦出血可導致死亡[7]。故CDT需要嚴格掌握適應證和禁忌證，溶栓過程中需要監測凝血指標，對于凝血指標明顯異?；蛴谐鲅髡渍咝枰皶r調整尿激酶用量。本研究圍術期并無溶栓相關的不良事件發生，僅3例（6.1%）不良事件為介入操作的常見并發癥，說明本研究尿激酶劑量及CDT操作安全可靠。術后無遠端肢體栓塞事件發生，表明CDT減少了不穩定血栓栓塞風險。長期隨訪嚴重心血管事件發生5例（10.2%），包括心肌梗死和肺栓塞等，提示此類患者的特點：病在腿上，險在心腦[15]。僅1例（2.0%）消化道出血中斷抗凝治療，因此華法林與阿司匹林長期抗凝安全性好。全因死亡患者7例（14.3%），均為高齡患者，伴有嚴重器質性疾病，主要死于嚴重心血管事件和腫瘤。

本研究不足之處在于：單中心回顧性研究，病例數較少，回顧資料可能存在偏倚；僅使用廉價的尿激酶溶栓，在溶栓效果上可能不如新型抗凝劑安全高效；有一定失訪率，隨訪結果可能存在偏倚。

總之，本研究表明，對于合并急慢性血栓的LEAO，CDT配合腔內成形治療安全、有效，并可顯著減少病變部位支架的使用，遠期下肢血管通暢率高；研究結論尚需更大規模的前瞻性臨床試驗驗證。