藥物洗脫球囊在冠脈介入治療后支架內再狹窄病變中的應用進展

1 藥物洗脫球囊(DEB)

抗增殖藥物是降低冠狀動脈介入治療后再狹窄發生率的關鍵。早期認為，冠脈內抗增殖藥物須持續釋放才能達到抗內皮增生的效果。隨后有學者在體外研究中發現紫杉醇與碘普羅胺的混合物在短時間內即可完全抑制血管平滑肌細胞增殖，繼而提出經導管冠脈內短時間給藥的理念，并采用將藥物與造影劑碘普羅胺混合的方式提高藥物的溶解度，這一方法在動物實驗中得到了驗證[3]。DEB基于普通冠脈擴張球囊，在球囊表面涂布紫杉醇或西羅莫司等抗增殖藥物；在球囊擴張、球囊與血管內膜接觸時，表面藥物釋放并轉移至血管壁，起到抗血管內皮細胞增殖、防止血管再狹窄的作用。早期Scheller等[4]進行了相關動物實驗，對紫杉醇藥物涂層球囊(PCB)與普通球囊進行比較，結果發現，PCB組再狹窄率降低63%，并且無急性血栓形成及嚴重心血管不良事件發生，驗證了PCB用于冠脈介入治療的可行性。經過10年的發展和改進，目前已上市藥物球囊有近10種，其中德國貝朗公司生產的SeQuent Please和Eurocor GmbH公司生產的第2代Dior球囊均獲得歐盟CE認證。前者采用PACCOCATH專利技術，在傳統PTCA球囊導管的遠端球囊上涂布紫杉醇和碘普羅胺的混合基質，其中碘普羅胺為親水間隔物，可在藥物與血管壁之間形成多孔涂層，以增加藥物接觸面積，提高紫杉醇藥物溶解度，從而提高紫杉醇生物利用度，同時能夠減弱藥物分子之間的引力，以利于藥物釋放。第2代Dior球囊在第1代基礎上對涂層技術進行了改進，采用無基質涂層技術，將紫杉醇與蟲膠1∶1混合物微晶覆蓋于球囊表面的纖微孔內，提高了血管壁內藥物濃度，可達到與SeQuent Please近似的效果；而與SeQuent Please相比，Dior球囊涂層中無含碘物質，可避免產生局部過敏反應[5]。另外有研究[6]顯示，第2代Dior球囊擴張時，在30 s內即可有達75%的藥物從球囊表面釋放，縮短了球囊擴張時間，可減少球囊擴張引起的缺血癥狀及血管損傷。近10年來，DEB在臨床應用中逐漸顯現出其優勢，尤其在ISR等特殊病變的治療中得到了較為廣泛的應用。

2 DEB在冠脈再狹窄病變中的應用

2.1 DEB與普通球囊比較藥物球囊基于普通球囊設計，早期關于DEB在ISR中應用的隨機研究也主要與普通球囊相比較，而研究結果較一致：DEB組在6～8個月的造影結果及長期隨訪臨床不良事件方面均優于POBA。PACCOCATH研究是有關藥物球囊在治療ISR方面最早的研究之一，包括PACCOCATH Ⅰ[7]和PACCOCATH Ⅱ[8]。共入選108例再狹窄病例，PCB組治療6個月時晚期管腔丟失(LLL)為(0.11±0.45)mm，明顯低于POBA組[(0.81±0.79)mm]；隨訪5年結果顯示，PCB組和POBA組靶病變血運重建(TLR)率分別為9.3%、38.9%(P=0.004)，主要心血管不良事件(MACE)發生率則為27.8%、59.3%(P=0.009)，其他研究[9]報道的DES治療ISR結果的相似。隨后，PEPCAD-DES[10]、ISR-DESIRE 3[11]及Habara等[12-13]進行的隨機對照研究中，DEB治療ISR的療效及安全性均優于POBA。DEB與POBA治療ISR的對比研究見表1。

2.2 DEB與DES比較 DES的應用提高了ISR治療的有效性。ISR再次植入DES后，二次狹窄發生率為14%～22%[13-14]，較普通球囊擴張、切割球囊及BMS等治療方式有優勢。但DES用于ISR病變仍有諸多弊端：多層支架重疊較困難；支架長期存在于血管內可導致內皮化不全或引起慢性炎癥反應，從而增加晚期血栓形成風險；支架膨脹不全帶來復發狹窄；重疊支架為后續可能需要的治療帶來困難；同時，DES植入后二次狹窄率仍較高，且術后需要長期服用抗血小板藥物。先后有多項臨床研究對DEB和DES進行了比較(表2)。

表1 DEB與POBA治療ISR的對比研究

*兩組相比差異有統計學意義(P<0.05)

2.3 DEB治療BMS-ISR PEPCAD Ⅱ ISR[15]是較早的隨機對照研究，將藥物球囊SeQuent Please和紫杉醇DES TAXUS進行了比較，治療6個月造影隨訪時發現DEB組LLL小于DES組(P<0.05)，而兩組再狹窄率及治療12個月、36個月后MACE差異無統計學意義。Pleva等[16]的研究結果相似，其采用的DES為第2代依維莫司藥物支架Promus Element。

表2 DEB與DES治療ISR的對比研究

RIBSⅤ[17]研究比較了SeQuent Please藥物球囊和Xience Prime依維莫司藥物支架在BMS-ISR治療中的有效性和安全性，共入選189例BMS-ISR患者，術后9個月造影示，兩組LLL[ (0.14±0.5) mmvs(0.04±0.5) mm]及再狹窄率(9.5%vs4.7%)均較低，且差異無統計學意義，但DES組最小管腔直徑和再狹窄率優于DEB組。有文獻[18]報道，LLL低于0.5 mm時，晚期造影結果較差，不能預測MACE。在RIBSⅤ研究中，1年臨床隨訪期內兩組TLR(6%∶1%)及MACE發生率( 8%∶6%)差異無統計學意義。

SEDUCE研究[19]采用光學相干斷層掃描(OCT)比較了SeQuent Please和Xience Prime治療BMS-ISR的效果，治療9個月時OCT隨訪，結果表明，DEB組支架未覆蓋率為1.4%，低于DES組(3.1%)，但兩組LLL及臨床不良事件發生率差異無統計學意義。

2.4 DEB治療DES-ISR PEPCAD China ISR研究[20]是最早在中國人群中開展的關于DEB治療ISR病變的研究。其比較了SeQuent Please和TAXUS用于DES-ISR的效果，共納入220例DES植入后發生ISR的患者，按1∶1隨機入組，術后9個月時DEB組LLL為(0.46±0.51) mm，低于DES組[(0.55±0.61) mm]，再狹窄率差異無統計學意義(8.6%vs23.8%)，臨床不良事件差異無統計學意義。此外，兩組術前直徑相似，但治療9個月后，DEB組病變近端最小管腔直徑(MLD)大于DES組。DEB組LLL低于DES組可能與DES的邊緣效應有關，即支架球囊兩端較支架長，擴張時易損傷支架兩端血管，而兩端管壁無支架覆蓋，導致LLL比較大，DEB則避免了DES的這種不足。

RIBS Ⅳ[21]比較了SeQuent Please和Xience Prime治療DES-ISR的療效，是第1項將DEB與第2代依維莫司涂層支架(EES)進行對比的研究。該研究中治療9個月時造影復查，結果顯示，DES組最小管腔直徑大于DEB組[(2.03 ± 0.7) mmvs(1.80 ± 0.6) mm，P<0.01]，而再狹窄率、LLL及臨床不良事件也均優于DEB。

2.5 DEB在BMS-ISR和DES-ISR中的應用比較大型注冊研究SeQuentPlease World Wide Registry[22]納入1 207例ISR患者，包括BMS-ISR 743例和DES-ISR 464例，治療9個月時，TLR總體為5.2%，其中BMS-ISR患者為3.8%，優于DES-ISR(9.6%)，且MACE(3.8%)也優于DES-ISR組(9.6%)。在DES-ISR患者中，PES-ISR組和非PES-ISR組MACE、心肌梗死(MI)、TLR、靶血管血運重建(TVR)及心源性死亡等臨床不良事件差異均無統計學意義。

Valentines研究[23]為單臂研究，從世界104個中心入選250例ISR患者，其中BMS-ISR病變168處、DES-ISR病變86處，均采用第2代Dior藥物球囊治療，平均隨訪7.5個月后，結果顯示，總MACE發生率為11.1%，其中TLR率在BMS-ISR組為5.1%、在DES-ISR組為10.8%，表明Dior藥物球囊治療ISR有較低的臨床不良事件發生率。

DELUX研究[24]評估了Pantera Lux PCB在再狹窄及小血管病變中的應用，其中納入918例ISR患者，包括499例BMS-ISR和419例DES-ISR患者，治療12個月時MACE為15.7%，其中BMS-ISR組為11.6%、DES-ISR組為20.6%；TLR在BMS-ISR組為4%、DES-ISR組為11.5%。

DEB對BMS-ISR的療效優于DES-ISR可能有2方面的原因：(1)DES一般應用于ISR相對于BMS，DES一般應用于ISR風險更高的患者；(2)DES植入后發生再狹窄可能提示抗增殖藥物治療效果不佳，導致再應用藥物球囊效果相對較差。但從總體來看，DEB應用于BMS-ISR和DES-ISR的有效性和安全性均較好。大規模臨床[25]研究分析顯示，DES-ISR以DEB治療后，二次狹窄發生率約20%，而病變長、血管直徑小是發生再狹窄的預測因素。Alfonso等[26]對研究DEB治療BMS-ISR的RIBS Ⅴ試驗和治療DES-ISR的RIBS Ⅳ試驗進行了合并分析，并將2項隨機對照研究的DEB治療組進行對比，結果與上述研究一致，即接受DEB的ISR患者總體獲益，對BMS-ISR患者的療效優于DES-ISR。關于DEB在BMS-ISR和DES-ISR中應用比較的研究見表3。

表3 DEB治療DES-ISR和BMS-ISR的研究

2.6 DEB治療ISR的其他研究

2.6.1 新型DEB的研究現有DEB以PCB為主，其有效性和安全性已被驗證并得到廣泛應用。然而，PCB在技術上有其不足之處，紫杉醇相較于其他抗增殖藥物，有效性較低而毒性更強。因此，近年來，對于新型DEB的研究成為重要方向。SABRE研究[31]是第1項關于西羅莫司藥物球囊治療ISR的臨床研究，共入選50例ISR患者，其中有11例病變部位、長度或數量違背符合方案集(PP)分析條件、3例為二次再狹窄，因此最終入選36例進行了PP分析。治療6個月后造影示，意向性治療分析(ITT)組LLL為(0.31±0.52) mm、PP組為(0.12±0.33) mm，兩組二次狹窄率分別為19.1%、2.8%；治療12個月時MACE分別為14.3%、2.8%，這一結果與關于PCB的隨機對照研究[17, 21]相仿，說明西羅莫司藥物球囊這種新設計的可行性。

2.6.2 DEB在生物可吸收支架(BVS)植入后ISR中的應用近年來，BVS以其可吸收性及較低的晚期血栓形成率成為研究的熱點，但BVS植入后再狹窄發生率仍與DES相近[32]。Latini等[33]報道了第1例用DEB治療BVS-ISR的病例及OCT隨訪結果，該病例為老年男性患者，右冠植入BVS后1年因再發心絞痛行造影及OCT檢查，發現支架內彌漫性內皮增生，以DEB治療后未再發心絞痛，1年后造影檢查僅在原病變部位發現輕微的局灶性狹窄，OCT檢查未發現顯著的內皮增生。隨后，Elwany等[34]納入連續246例植入BVS的患者，其中210例在治療12個月時進行了冠脈造影復查，有26例發生ISR；其中9例采用了DEB治療，治療后12個月時再次行造影檢查，顯示LLL為(0.68±0.7) mm，有2例因Ⅲ型狹窄而植入DES，無其他主要臨床不良事件發生，因此初步認為DEB治療BVS再狹窄安全有效。

3 總結與展望

DEB對ISR有較好的療效，其有效性和安全性均優于普通球囊，與DES相似。但DEB不改變冠狀動脈原有的解剖結構，避免冠脈內植入支架，并且在短時間均勻釋放藥物，較DES能減少晚期血栓的形成風險，同時縮短雙聯抗血小板治療時間。對于新一代BVS-ISR的治療，DEB的有效性和安全性也在研究中得到了初步的肯定。

DEB對于ISR的療效優于普通球囊的原因在于其表面涂布抗增殖藥物，但球囊表面最佳藥物濃度為3 μg/mm2，超過這一濃度后治療效果不再隨其增加，提示單純增加球囊表面藥物濃度不能提高DEB的療效。同時，目前臨床及臨床研究所采用的DEB涂層藥物均為紫杉醇，而其抗增殖效果較其他抗增殖藥物差。因此，非PCB的設計研發、涂層技術創新以及球囊表面藥物生物利用度的提高可能是未來DEB改進的方向。