不同劑量吲哚美辛聯合奧曲肽預防膽總管結石行內鏡逆行胰膽管造影術術后胰腺炎及高淀粉酶血癥的臨床效果

孫凱英，周 凱，張宏麗

膽總管結石是臨床較常見的疾病，手術是其主要治療方式，其中內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography， ERCP)又是其主要術式之一，療效顯著[1]，但是其仍存在一些并發癥，包括穿孔、出血、膽道感染、高淀粉酶血癥及急性胰腺炎等，其中ERCP術后胰腺炎、高淀粉酶血癥是其最常見也是最危險的并發癥，部分患者可發展為重癥胰腺炎，危及患者生命健康[2-3]。故對于ERCP術后嚴重并發癥的預防已成為臨床關注的重點[4]。奧曲肽是預防ERCP術后胰腺炎的常用藥物，療效已得到公認。吲哚美辛也在近年來開始用于預防ERCP術后嚴重并發癥發生，臨床上較多研究已證實吲哚美辛聯合奧曲肽可有效預防ERCP術后嚴重并發癥[5]。目前國內尚無不同劑量吲哚美辛給藥相關研究，也無統一的給藥劑量[6]。本研究通過探討不同劑量吲哚美辛聯合奧曲肽預防膽總管結石ERCP術后胰腺炎及高淀粉酶血癥的臨床效果，旨在為臨床合理用藥預防ERCP術后嚴重并發癥提供理論基礎。現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 對2016年5月—2017年6月西安市中心醫院收治的擇期行EPCR術治療的膽總管結石180例的臨床資料進行回顧性分析。納入標準：①均經CT、MRI診斷為膽總管結石；②均符合ERCP治療指征。排除標準：①既往有胰腺炎或高淀粉酶血癥者;②對本研究治療藥物過敏者；③近期應用過其他非甾體抗感染藥物者；④伴有嚴重肝腎功能障礙者，且有嚴重器質性功能障礙者。根據吲哚美辛劑量分為低劑量組、中劑量組、高劑量組，每組60例。低劑量組男35例，女25例，年齡25～75(43.23±7.58)歲。中劑量組男36例，女24例，年齡24～76(44.12±7.62)歲。高劑量組男34例，女26例，年齡26～74(43.86±7.60)歲。3組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者均術前15 min肌內注射東莨菪堿10 mg、地西泮10 mg、哌替啶50 mg 、丙泊酚50 mg靜脈麻醉，所有ERCP操作均由醫生按照診療手冊上操作規范完成，具體操作及麻醉根據患者病情完成。所有患者均在術前1 h給予醋酸奧曲肽注射液(國藥一心制藥有限公司，國藥準字：H20041559)0.3 mg持續靜脈滴注1d，術后禁食1 d，給予常規抗感染、補液等處理。低劑量組、中劑量組、高劑量組在上述基礎上分別于術后30 min給予吲哚美辛栓(上海現代制藥股份有限公司，國藥準字H31020401)50、100、150 mg塞肛。

1.3觀察指標 所有患者均在術前、術后3、12、24 h抽取靜脈血，采用邁瑞全自動生化儀BS-400型檢測血清淀粉酶水平。并記錄2組術后胰腺炎、高淀粉酶血癥及不良反應的發生情況。

1.4評估標準 術后胰腺炎：參照Cotton診斷標準，在ERCP術后2 h有腹部壓痛、腹痛等癥狀體征，生化檢查顯示血清淀粉酶高于正常值(25～125 U/L)上限3倍且持續時間>24 h即可診斷[7]。輕度胰腺炎：無黃疸及血細胞比容、血肌酐、血鈣、血糖等均無異常；中度胰腺炎：輕度黃疸，血細胞比容下降、血肌酐升高、血鈣下降、血糖升高；重度胰腺炎：上述生化指標顯著異常，并有休克、呼吸衰竭、腦病等表現，病情惡化。高淀粉酶血癥：血清淀粉酶高于正常值(25～125 U/L)上限但不伴以上癥狀體征，即可診斷。

2 結果

2.1血清淀粉酶水平 術前3組血清淀粉酶水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)。3組術后3、12、24 h血清淀粉酶水平均高于術前，在術后12 h達到最高，后逐漸降低(P<0.05)；低劑量組在術后3、12、24h 血清淀粉酶水平均高于中、高劑量組，中劑量組與高劑量組術后3、12、24h 血清淀粉酶水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2術后胰腺炎發生率及分級程度 低劑量組術后胰腺炎發生率均高于中、高劑量組(P<0.05)，而中劑量組與高劑量組比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組術后胰腺炎分級程度比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3術后各時段高淀粉酶血癥發生情況 術后3、12、24 h低劑量組高淀粉酶血癥發生率均高于中、高劑量組(P<0.05);術后3、12、24 h中劑量組高淀粉酶血癥發生率與高劑量組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 3組擇期行內鏡逆行胰膽管造影術治療的膽總管結石手術前后血清淀粉酶水平比較

注：3組均給予常規麻醉，低劑量組、中劑量組、高劑量組在上述基礎上分別于術后30 min給予吲哚美辛栓50、100、150 mg塞肛；與術前比較，aP<0.05;與術后12 h比較，cP<0.05；與低劑量組比較,eP<0.05

表2 3組擇期行內鏡逆行胰膽管造影術治療的膽總管結石術后胰腺炎發生率及分級程度比較[例(%)]

注：3組均給予常規麻醉，低劑量組、中劑量組、高劑量組在上述基礎上分別于術后30 min給予吲哚美辛栓50、100、150 mg塞肛；與中劑量組比較，aP<0.05；與高劑量組比較,cP<0.05

表3 3組擇期行內鏡逆行胰膽管造影術治療的膽總管結石術后各時段高淀粉酶血癥發生情況[例(%)]

注：3組均給予常規麻醉，低劑量組、中劑量組、高劑量組在上述基礎上分別于術后30 min給予吲哚美辛栓50、100、150 mg塞肛；與中劑量組比較，aP<0.05；與高劑量組比較,cP<0.05

2.4不良反應發生情況 低劑量組發生不良反應2例(3.34%)，其中惡心、嘔吐各1例；中劑量組發生3例(5.00%)，其中惡心、嘔吐和反酸各1例；高劑量組發生5例(8.33%)，其中惡心和反酸各2例，嘔吐1例。3組不良反應發生率比較差異均無統計學意義(χ2=1.482，P=0.477)。3組不良反應均自行緩解，均未發生消化道出血、膽道感染、消化道穿孔等嚴重并發癥。

3 討論

ERCP在20世紀60年代首次問世于國外，具有創傷小、術后恢復快等優點，目前已廣泛用于治療及診斷肝、膽、胰等方面疾病，療效顯著，但是其術后并發癥發生率較高[8]。術后胰腺炎是ERCP最常見且嚴重的并發癥，發生率為5.0%～25.0%[9]。盡管大多程度較輕，但是仍有小部分患者可進展為重癥胰腺炎，導致死亡[10]。目前術后胰腺炎發病機制尚未完全明確，可能與機械或化學性損傷、感染等原因引起的胰酶激活及繼發的炎性反應相關[11-12]。如何有效預防ERCP術后胰腺炎、高淀粉酶血癥對于改善患者預后有重要意義[13]。目前在臨床常采用胰管支架及藥物預防，胰管支架費用較貴存在一定局限性，故藥物預防是臨床關注的重點[14]。

奧曲肽屬于生長抑素類似物，其是通過影響胰腺外分泌功能從而起到抑制胰腺、縮膽囊素、促胃液素的分泌作用[15]，除此之外，其還有調節細胞因子水平、松弛Oddi括約肌的作用，故可在一定程度保護胰腺細胞，從而可用于預防ERCP術后胰腺炎、高淀粉酶血癥[16-17]。吲哚美辛是一種非甾體抗炎藥物，其作用機制是通過抑制內皮細胞、中性粒細胞等附著及血清磷脂酶A2(PLA2)活性，進一步降低中性粒細胞聚集程度，從而可減輕機體炎性反應，減少術后胰腺炎[18]，且其是通過直腸給藥方式，可避免首關消除，藥物吸收迅速，可在短時間內達到藥物最高濃度，生物利用度高，半衰期長，更加保證了療效[19]。臨床大多研究已證實奧曲肽和吲哚美辛聯合應用可有效預防膽道疾病ERCP術后胰腺炎、高淀粉酶血癥的發生[20]。我國大多研究是應用吲哚美辛100 mg直腸給藥，也有研究報道，給予25、50 mg低劑量吲哚美辛直腸給藥同樣有效[21]，但是此研究未與100 mg對比。本研究結果顯示，低劑量組在術后3、12、24 h血清淀粉酶水平、高淀粉酶血癥發生率及術后胰腺炎發生率均高于中、高劑量組，而中劑量組與高劑量組比較差異均無統計學意義，提示50 mg吲哚美辛聯合奧曲肽在預防膽總管結石ERCP術后胰腺炎及高淀粉酶血癥臨床效果方面差于100、150 mg吲哚美辛聯合奧曲肽。這可能與在藥物有效濃度內，增加藥物劑量可增加藥物效果有關[22]，而中、高劑量組比較差異無統計學意義，可能與血藥濃度與藥效不呈完全線性關系，當藥物濃度達到最大值時，再增加藥物濃度，藥效不會增加甚者會降低或增加不良反應有關[23]。與既往陳澤宇等[24]研究結果相符。本研究吲哚美辛和其他研究中雙氯芬酸鈉均屬于非甾體抗炎藥物且均是通過直腸給藥，故作用機制也相符。

綜上所述，50 mg吲哚美辛聯合奧曲肽在預防膽總管結石ERCP術后胰腺炎及高淀粉酶血癥臨床效果方面次于100、150 mg吲哚美辛聯合奧曲肽，100 mg與150 mg吲哚美辛聯合奧曲肽效果相當，為節約醫療資源應推薦使用100 mg吲哚美辛聯合奧曲肽預防膽總管結石ERCP術后并發癥。