維生素D缺乏與Graves病相關性的研究進展

詹先琴 王燕,2*

1. 新疆醫科大學研究生學院，新疆 烏魯木齊 830000 2. 新疆維吾爾自治區人民醫院內分泌科，新疆 烏魯木齊 830000

彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves’disease，GD)是常見的自身免疫性疾病[1]，其發病的關鍵與機體產生大量針對甲狀腺自身受體的特異性抗體有關[2-3]，其中促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibodies，TRAb)的產生和升高是最重要的致病原因。維生素D(Vitamin D)是一種脂溶性激素，為環戊烷多氫菲類化合物，其活性形式為1,25(OH)2D3，體內維生素D水平的主要評價指標為25-羥維生素D[25(OH)D]。維生素D作為機體鈣、磷代謝調節的重要激素之一已被大家所熟知。近年來隨著維生素D特異性受體(Vitamin D receptor，VDR)的發現，維生素D在免疫性疾病及慢性疾病中的作用逐漸被人們重視，它不僅在骨代謝中扮演重要的角色，而且與多種慢性疾病密切相關[4-5]，例如1、2型糖尿病、心血管疾病、感染性疾病、自身免疫疾病及癌癥等。VDR是細胞內受體，屬于類固醇/甲狀腺核受體家族，表達在人類免疫細胞上[6]，如巨噬細胞、樹突細胞、T細胞和B細胞等。維生素D發揮作用的分子機制與VDR有關，這就奠定了維生素D在先天性免疫和適應性免疫中發揮重要作用的基礎。最近的研究結果提示維生素D缺乏可能與GD的發病有關，并且維生素D缺乏可能是GD發病的危險因素之一。

1 維生素D對GD發病機制的影響

GD是一種器官特異性自身免疫性疾病，其與橋本氏甲狀腺炎(hshimoto thyroiditis，HT)同屬于自身免疫性甲狀腺疾病[7-9](autoimmune thyroid diseases，AITD)。GD的特點是機體產生致病性甲狀腺自身抗體和甲狀腺組織的淋巴細胞浸潤，這提示免疫因素可能是GD發病的核心問題[10]，GD患者體內細胞因子的異常表達，導致體內輔助T細胞(Th1、Th2、Th17)及調節性T細胞(Treg)比例不平衡[11-13]，而輔助T細胞和調節T細胞之間的平衡在維持甲狀腺免疫耐受方面十分重要，其不平衡會導致體內甲亢相關免疫因子異常增多，從而刺激B細胞產生大量針對甲狀腺細胞促甲狀腺激素受體(thyroid-stimulating hormone receptor，TSHR)的自身抗體-甲狀腺刺激抗體(thyroid-stimulating antibody，TSAb)[14]，其中TRAb是最主要的自身抗體，TSAb通過結合TSHR后激活腺苷酸環化酶，引起甲狀腺細胞的增生和三碘甲狀腺氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)的合成、分泌增加，并且通過下丘腦、垂體負反饋減少促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)的產生，引起一系列GD的臨床表現[15]。見圖1。

圖1 GD病發病的免疫機制及維生素D作用機制Fig.1 The immune mechanism of Graves’ disease and the action mechanism of vitamin D

維生素D通過影響樹突狀細胞(dendritic cells，DC)的表型和功能，抑制DC的分化和成熟[16]，以及抑制DC源細胞因子(IL-4、IL-12和IL-23)的產生，從而抑制輔助T細胞向Th1、Th2、Th17細胞分化，阻斷自身免疫反應引起的甲狀腺功能亢進。維生素D在調節Th1、Th2、Th17細胞功能以及細胞因子IL-4、IL-17的分泌中起著重要的作用[17-19]，其主要通過抑制抗原提呈細胞(主要是樹突狀細胞)顯著抑制Th1細胞活性及其分泌的炎性細胞因子(IFN-γ和IL-2)[20]，導致Th1輔助的細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)及自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)活性的抑制[21]，從而避免了這些細胞對甲狀腺濾泡細胞的破壞。同時，維生素D可直接作用于Th1、Th2細胞，通過抑制或上調Th1、Th2細胞活性及其分泌的細胞因子水平，恢復機體Th1/Th2細胞平衡，從而恢復機體免疫平衡，達到抑制自身免疫反應發生的目的。此外，維生素D可抑制輔助T細胞分化為Th17表型，且抑制Th17源性細胞因子IL-17及IL-21的產生，同時可促進調節性T細胞(Treg)的代謝[22]，恢復機體Th17/Treg細胞平衡，抑制Th17誘導的甲狀腺炎癥反應。維生素D還可抑制B細胞增殖、漿細胞分化、免疫球蛋白分泌和記憶B細胞的生產[23]，這些免疫調節作用均有助于抑制GD發病。見圖1。

一些研究證實維生素D水平偏低或缺乏者GD患病率增高[24-26]。Misharin等[27]通過研究BALB/c小鼠維生素D缺乏是否可以調節促甲狀腺激素受體免疫引起GD患者的甲狀腺機能亢進，發現維生素D缺乏的BALB/c小鼠比維生素D充足的BALB/c小鼠更可能產生持久的甲狀腺機能亢進。證實低血清維生素D水平可促使甲狀腺免疫功能障礙。除此之外，Wang等[28]及Xu等[29]的系統綜述中包括26項相關研究，顯示低維生素D水平增加GD風險。另一方面，GD是一種TRAb引起的甲狀腺功能亢進的自身免疫甲狀腺功能紊亂疾病[30-31]，有研究發現低水平的維生素D可增加GD患者TRAb的表達，Zhang等[32]研究報道較低的維生素D水平增加GD患者血清TRAb滴度。這些研究結果均提示維生素D缺乏可能是促使GD發病的危險因素之一。

在圖1中，樹突狀細胞(dendritic cells，DC)分泌不同的細胞因子，使抗原已致敏的CD4+Th細胞Th0向不同的T細胞分化，導致體內輔助T細胞(Th1、Th2、Th17)及調節性T細胞(Treg)比例不平衡，產生的各種細胞因子可刺激B淋巴細胞產生針對甲狀腺濾泡細胞的TRAb，從而導致甲狀腺細胞的增生和T3、T4合成、分泌的增加。維生素D通過抑制DC分泌細胞因子，從而抑制免疫細胞分化，同時其可直接作用于Th1、Th2、Th17、Treg細胞，抑制Th1、Th17細胞活動，增強Treg細胞活動，從而抑制甲狀腺自身免疫活動，對甲狀腺起保護作用。

2 維生素D對GD患者骨代謝的影響

一些研究發現，自身免疫性甲狀腺疾病患者維生素D缺乏的患病率明顯高于正常人群[33-34]。Yasuda等[35]研究發現GD患者體內維生素D水平顯著降低，且與甲狀腺體積呈負相關，而與甲狀腺功能亢進的嚴重程度無關。此外，另一些研究發現對比于正常人群及病情緩解的GD患者，病情未緩解的GD患者血清維生素D水平下降更明顯[36]。在Yasuda等[35]的研究中也證實病情未緩解的GD患者較那些病情緩解的GD患者維生素D水平更低。其機制可能是GD患者體內存在高甲狀腺激素狀態，而甲狀腺激素可通過影響腎臟1-α羥化酶活性從而降低血清活性維生素D水平，因此，GD患者體內維生素D較正常人偏低。維生素D在調節機體鈣磷代謝及骨代謝方面具有重要作用，它通過影響胃腸道及腎臟對鈣磷的吸收及排泄，維持血清鈣磷平衡，并且其可直接作用于成骨細胞前體細胞，促進其分化成熟。維生素D缺乏時機體對鈣吸收減少，導致血清鈣較少，從而促進甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌，促進破骨細胞分化成熟，引起骨轉換增加，骨量大量丟失導致骨質疏松，從而增加骨折風險。GD患者體內維生素D水平偏低，可能預示著GD患者機體內將出現一系列骨代謝紊亂的發生，測量GD患者體內維生素D水平，有助于GD相關骨質疏松的治療和預防。

3 補充維生素D對GD的影響

雖然已經有研究者證實維生素D缺乏與GD有關，但是補充維生素D對GD的影響仍是未知的。一些研究結果顯示補充維生素D能顯著降低血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)滴度[37]。Unal等[38]通過研究GD患者體內維生素D及甲狀腺自身抗體水平，發現GD患者體內維生素D水平偏低，維生素D水平與甲狀腺抗體水平呈負相關。由此可見補充維生素D可能有助于改善GD患者的免疫障礙，從而延緩疾病進展，改善預后。另外，一些研究發現治療GD的同時補充維生素D有助于甲狀腺功能的恢復，Kawakami-Tani等[39]的臨床試驗研究表明，接受24 w甲巰咪唑和維生素D聯合治療的GD患者較單獨使用甲巰咪唑治療的患者甲狀腺功能恢復的速度更快。朱志剛等[40]通過觀察研究聯合維生素D和鈣劑治療對GD患者血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平的影響，發現治療GD的同時聯合維生素D和鈣劑不僅能夠有效降低ALP水平，還能夠提高抗甲狀腺藥物(antithyroid drug，ATD)的治療效果，使甲狀腺功能更好地恢復。Egrise等[41]通過動物實驗發現嚴重缺乏維生素D飲食喂養的大鼠較維生素D充足飲食喂養的大鼠血清TSH較低。由此可見，在治療GD的同時補充適當維生素D可能有助于甲狀腺功能的恢復。維生素D是一種免疫調節劑，一些研究還發現高維生素D狀態下循環中TSH水平偏低，可直接抑制TSH刺激的甲狀腺濾泡細胞的碘攝取及濾泡細胞的生長，從而可減少GD患者產生過多甲狀腺激素及改善甲狀腺腫大狀態。Chailurkit[42]和同事通過一隊列研究證實在年輕人中高維生素D狀態下循環促甲狀腺素水平低，而Zhang等[43]的研究提示老年人中也存在該現象。此外，維生素D補充劑可抑制甲狀腺和T細胞之間的炎癥反應[44]，對預防自身免疫性甲狀腺疾病進展有保護作用。然而，現有的證據還存在不足，尚不能認為補充維生素D有助于GD的預防或治療，要證實補充維生素D有利于GD還需更嚴謹、科學的研究證據，以及維生素D的最優安全劑量需進一步研究。

還有研究顯示維生素D水平可能與GD預后及復發有關，Ahn等[45]的研究結果提示體內維生素D水平低于14.23 ng/mL的GD患者，停用抗甲狀腺藥物后GD的復發率較高。血清維生素D水平偏低促進GD復發的機制可能與維生素D的免疫調節作用有關[46]，維生素D缺乏可視為GD復發的獨立危險因素。此外，Rotondi等[47]的一篇綜述提到維生素D水平不僅是GD發病的危險因素，而且可能影響GD的康復治療效果。

綜上所述，維生素D作為機體鈣磷代謝調節的重要激素，維持著機體骨與礦物質鹽代謝平衡，GD患者體內維生素D水平降低可能預示著患者機體內將出現一系列骨代謝的紊亂，監測GD患者體內維生素D水平的變化，可能有助于及早地發現GD患者體內骨代謝紊亂，從而有利于甲亢相關骨質疏松的治療和預防。目前，GD與維生素D缺乏之間的關系仍有爭議，現有的數據支持維生素D在GD發展過程中發揮一定作用的想法，但還需要進一步的流行病學研究，尤其是干預性實驗研究。對于補充維生素D是否對GD的預防和治療有幫助也仍是未知的，仍需要更進一步的研究證實。明確維生素D與GD之間的關系，有助于GD的早期診斷和治療，對于GD的預防也有重要意義。