活性維生素D對骨量減少的強直性脊柱炎患者骨代謝指標及病情的影響

謝建麗 陳海英 魏平 王俊祥

河北醫科大學第三醫院免疫風濕科，河北 石家莊 050051

強直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis，AS)是一種慢性炎性疾病，發病與人白細胞相關抗原B27分子(HLA-B27)有關，主要累及中軸及下肢關節，出現骨質侵蝕及破壞，導致關節強直和脊柱畸形[1]，在我國患病率約為 0.26%[2]。AS特征性病理變化為肌腱、韌帶骨附著點炎癥，于疾病進展中出現新骨形成及非特導性軟骨內骨化。骨量丟失在強直性脊柱炎患者中普遍存在[3]，發生率可達50%～92%[4～6]。AS并發骨量丟失的機制尚未完全闡明，大多學者認為與AS患者骨吸收增加有關。本研究針對AS中骨量減少患者補充活性維生素D治療，觀察骨代謝指標及炎性指標、骨密度的變化情況，旨在探討活性維生素D對AS中骨量減少患者的治療作用及意義。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2014年3月至2015年3月我院免疫風濕科收治的強直性脊柱炎患者60例。入選標準：符合1984年修訂的紐約強直性脊柱炎分類標準[7]，通過雙能X線骨密度儀檢測提示存在骨量減少(-2.5

1.2 藥物干預與分組

60例患者按照隨機數字表隨機分為2組，對照組(30例)口服美洛昔康(揚子江藥業有限集團公司)7.5 mg 2次/d，柳氮磺吡啶(上海中西三維藥業有限公司)1.0 g 2次/d及碳酸鈣咀嚼片(咸陽步長制藥有限公司)500 mg 2/d；治療組(30例)在此基礎上加用骨化三醇膠丸(Scherer GmbH RP & KG Co.)0. 25 μg，1次/d；療程24周。

1.3 試劑與儀器

BALP、TRACP-5b、25-(OH)D3的ELISA試劑盒購于RD生物科學公司。臺式離心機，電熱恒溫水溫箱、全自動定量酶標儀等。

1.4 疾病活動度評價方法

測定治療前后2組患者的ESR、CRP及BASDAI評分。

1.5 一般指標監測

HLA-B27、血常規、肝功能、血鈣、血磷等臨床指標。

1.6 骨代謝指標

測定治療組及對照組治療前后血清BALP、TRACP-5b、25-(OH)D3水平的變化。清晨空腹采取肘靜脈血5 mL，室溫靜置10 min，離心20 min后收集血清，-80 ℃保存備用。采用雙抗體夾心酶聯免疫法(ABC-ELISA)進行測定。

1.7 骨密度檢測

采用法國MEDLINK公司生產的Osteocore 3雙能X線骨密度測定儀對患者進行腰椎前后位、雙側股骨頸、大轉子、轉子間BMD值測定。骨質疏松癥推薦診斷標準：BMD值(用T值表示)低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標準差屬正常；低于1～-2.5個標準差為骨量減少；降低程度大于或等于2.5個標準差為骨質疏松。

1.8 統計學處理

2 結果

2.1 一般資料

60例AS患者中男52例，女8例，年齡18～50歲，平均26±11歲，平均體重指數BMI 21±3 kg/m2；病程7個月～28年，中位病程5年；HLA-B27陽性者51人，占85%；健康組20例，男16例，女4例；年齡19～52歲，平均30±10歲，平均BMI 23±2 kg/m2；兩組間年齡、性別比等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療組30例，男26例，女4例，年齡20～50歲，平均28±7歲，平均體重指數BMI 23±2 kg/m2，HLA-B27陽性者26人，占87%；對照組30例，男26例，女4例，年齡18～48歲，平均25±6歲，平均體重指數BMI 22±3 kg/m2，HLA-B27陽性者25人，占83%；兩組間年齡、性別比等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 AS組與健康組骨代謝指標比較

AS組BALP、TRACP-5b高于健康組，25-(OH)D3低于健康組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3 骨代謝指標的測定結果

治療后血清BALP、25-(OH)D3水平均有升高(P<0.05)，TRACP-5b水平均有下降(P<0.05)，治療組BALP及25-(OH)D3治療前后差值分別為 1.27±0.27 μg/L、7.26±6.39 μg/L，均高于對照組0.32±0.15 μg/L、2.03±1.96 μg/L，差異有統計學意義(t=5.41，P=0.00)、(t=2.39，P=0.01)，見表2。

表1 AS組與健康組血清骨代謝指標水平Table 1 Comparison of the bone metabolic markers between the treatment group and control group

表2 2組治療后骨代謝指標比較Table 2 Comparison of the bone metabolic markers between the treatment group and control group after the treatment

注：與本組治療前比較，aP<0.05，與對照組比較，bP<0.01

2.4 BMD的測定結果

治療組經過6個月治療復查腰椎、大轉子、轉子間BMD均有不同程度的提升，且明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。5例骨量恢復正常。對照組治療后患者BMD變化不明顯，見表3，且有1例進展為骨質疏松癥。

表3 2組各部位BMD T值比較Table 3 Comparison of BMD at different location between the treatment group and control group

注：與本組治療前比較，aP<0.05

2.5 2組ESR、CRP及BASDAI評分比較

治療組與對照組ESR、CRP及BASDAI評分較治療前均有所降低(P<0.05)，其中治療組治療后ESR變化差值 14.09±9.18 mm/h，高于對照組 8.28±14.86 mm/h，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。治療過程中監測血鈣水平均處于正常范圍。

表4 2組ESR、CRP及BASDAI評分比較Table 4 Comparison of ESR, CRP, and BASDAI between the treatment group and control group

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

3 討論

強直性脊柱炎多發于青年男性，患者于病程初期即可出現骨量丟失，骨質疏松(osteoporosis，OP)發生率較高，病情嚴重可導致骨折發生[8]。AS病變的組織病理學研究[9]提示，疾病早期出現髂棘及肋骨的骨形成減緩，血清檢測顯示骨形成與骨吸收的失衡。用于反映骨形成的指標為堿性磷酸酶、骨鈣素等，骨吸收指標包括抗酒石酸鹽酸性磷酸酶同工酶5b(TRACP)-5b、尿吡啶啉等。本試驗中入選的骨量減少的AS患者BALP水平稍高于健康組，TRACP-5b水平明顯高于健康組，據此推測骨量減少的AS患者的骨代謝以骨吸收增加為主，并出現代償性骨形成增強。

活性維生素D即1,25-(OH)2D3對成骨細胞及破骨細胞有雙向調節作用，刺激成骨細胞產生多種細胞外非膠原基質蛋白，如骨鈣素(OC)、骨橋蛋白(OPN)，促進骨膠原和骨基質蛋白的合成，并參與骨的形成及骨礦化；同時誘導骨髓干細胞分化成為破骨細胞樣細胞(OLC)，參與破骨細胞的形成和激化，并增加其數量。許多研究表明活性維生素D可通過增加骨形成速率及抑制骨吸收而達到預防骨量丟失、降低骨折率的作用。鄭毅等[10]在一項關于幼年強直性脊柱炎患者應用活性維生素D治療的研究中發現，經過12個月的補充治療，患者骨盆和下肢關節的骨量略有改善，治療18個月時上述指標進一步改善，而對照組無明顯改善，認為活性維生素D可改善幼年強直性脊柱炎全身性骨質疏松的狀況。近來學者提出了“骨免疫學”的觀點，認為免疫系統在骨質疏松癥的發生發展過程中發揮了重要的調節作用，淋巴細胞、細胞因子、共刺激分子和趨化因子等均能與成骨細胞和破骨細胞相互作用、調節骨代謝、調控骨重塑的方向，而活化的T淋巴細胞在骨轉移[11]及骨質疏松的發生[12]中起著非常重要的作用。研究[13]表明IL-6、TNF-α的異常增高在AS骨代謝中發揮重要作用，活性維生素D可通過抑制炎癥因子的表達而發揮作用，以達到抗炎的結果，維生素D缺乏可導致免疫介導性疾病的易感性升高[14]。研究顯示，在疾病活動期炎癥指標與血清25-(OH)D3水平及骨密度呈負相關，低水平的血清25-(OH)D3可加重自身免疾病的病情[15,16]。O’Sullivan[17]對炎癥性腸病患者予以為期1年的補充維生素D治療，監測CRP指標差異有統計學意義，指出適量補充維生素D有助于自身免疫性疾病的治療及預后。由于血清中1,25-(OH)2D3含量低、半衰期短、研究中均采用25-(OH)D3來反映其水平：大于等于30 μg/L為充足，20～30 μg/L為不足，低于20 μg/L則為嚴重不足[18]。目前AS患者25-(OH)D3水平存在爭議，Franck等[19]提出AS患者血清維生素D水平較高，而更多研究者則認為AS患者中維生素D水平普遍偏低，并推斷低水平的維生素D可導致炎性活動增高并加劇骨量丟失的發生[20,21]。本研究中的AS患者血清25-(OH)D3平均水平10.91±3.75 μg/L，嚴重不足，與多數學者研究結果一致[22]。骨量減少的AS患者經過補充活性維生素D后血清BALP升高、TRACP-5b降低，表明活性維生素D對于這部分患者的骨代謝具有明顯改善作用；補充維生素D的治療組ESR較對照組明顯降低，推測其對AS疾病的活動度有一定的控制意義。

綜上所述，AS患者骨量丟失發病年齡較早，維生素D水平低于健康人。適量補充活性維生素D對于骨量減少的AS患者異常骨代謝的糾正及病情改善均有顯著作用。