中國產BuMA支架在冠心病介入治療中的應用及中遠期隨訪

楊志絹 王俊嶺 張 剛 黃 雄 崔英凱 劉紅濤 曹雪濱

(承德醫學院研究生學院，河北 承德 067000)

隨著介入手段在冠心病治療中地位的不斷提高，支架技術及材料逐步革新，藥物洗脫支架(DES)的應用使得金屬裸支架(BMS)術后的支架內再狹窄率大為降低，并降低主要心血管不良事件(MACE)的發生率〔1〕。BuMA生物可降解藥物涂層支架(賽諾醫療)作為我國首款自主研發的冠狀動脈支架，在上市前與Endeavor支架(美國美敦力公司)進行臨床對照研究，表現出顯著的有效性〔2〕。本研究通過回顧性研究置入BuMA支架患者的資料并進行為期2年的隨訪，旨在為國產BuMA支架臨床應用的有效性和安全性提供依據。

1 資料與方法

1.1研究對象 入選2014年1月至2015年5月在中國人民解放軍第二五二醫院心臟介入中心接受BuMA支架治療的冠心病患者。入選標準：(1)行擇期或急診經皮冠狀動脈介入(PCI)治療的患者，無性別及年齡限制；(2)單純植入BuMA支架。排除標準：已參加其他治療性試驗和同時置入其他品牌冠狀動脈支架的患者。期間符合入組標準的患者連續入組，第1例患者2014年1月3日入院，最后1例2015年5月29日入院。患者于術后2～4 w定期門診復查，在術后6、12、18、24個月通過查閱住院病歷、門診復診或電話隨訪方式獲取患者術后情況。

1.2方法

1.2.1基線資料的采集 查閱患者的住院病歷，記錄患者的一般人口學特征、病史及臨床診斷。

1.2.2圍術期藥物治療 胸痛發作12 h以內的急性心肌梗死患者入院時行急診PCI，術前嚼服阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg；胸痛發作12 h以上、無心肌缺血客觀證據者，需待病情穩定后1～2 w行擇期PCI。對于不穩定型心絞痛患者，胸痛控制48～72 h后行PCI治療，術前至少3 d開始口服阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。PCI術后患者均皮下注射低分子肝素5～7 d。術后采用雙重抗血小板治療：阿司匹林100 mg/d長期口服(無特殊情況，需終身服用)；氯吡格雷75 mg/d口服至少持續1年。

1.2.3介入治療過程及結果 查閱手術操作記錄，記錄冠狀動脈病變類型與特征，置入支架的數目、尺寸，術后即刻的造影結果。PCI成功標準：成功置入支架后，術后目測靶病變殘余狹窄小于參考血管直徑20%，心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級3級，且無PCI并發癥，包括主要分支受壓或閉塞、嚴重夾層、休克、巨大血腫、假性動脈瘤等外周血管并發癥。

1.2.4隨訪 根據置入支架后時間長短不同，采用查閱住院病歷、門診隨訪或電話隨訪的方式，查詢并記錄主要終點事件的發生情況，完成術后24個月的隨訪，計算累積終點事件發生率，到2017年6月完成全部臨床資料匯集。

1.2.5終點及定義

1.2.5.1主要終點 MACE包括非致死性心肌梗死(MI)、心源性死亡和靶病變血運重建(TLR)，包括PCI和冠脈搭橋術。心源性死亡：除外由明確的非心源性病因導致的死亡(如感染、腫瘤)，包括直接由心臟疾病導致的死亡，如心肌梗死、心力衰竭、惡性心律失常及無人見證的死亡和不明原因的死亡。

TLR包括支架段血管及距支架近端和遠端各5 m的血管節段，因再狹窄或其他原因需進行重復PCI或外科冠脈搭橋術(CAGB)。

1.2.5.2次要終點 支架置入術后24個月，支架內血栓形成(ST)。根據美國學術研究聯合會(ARC)提出的關于ST的定義及分類標準〔3〕，分為明確的ST：出現新發缺血癥狀，心電圖提示新發缺血的動態變化，心臟生化標志物明顯升高，且經冠脈造影或尸檢證實存在支架血栓；很可能ST：支架置入術后30 d內發生的不明原因的死亡，或者靶血管支配心肌發生急性缺血事件，但未得到冠脈造影的證實；可能的ST：支架置入30 d后發生的難以解釋的死亡。根據PCI術后血栓發生的時間分為急性支架血栓(支架置入術后24 h內發生的血栓)、亞急性支架血栓(支架置入術后24 h～30 d內發生的血栓)、晚期支架血栓(LST)(術后30 d～1年發生的血栓)和極晚期支架血栓(VLST)(1年后發生的血栓)。

1.2.6分組 (1)按照是否合并糖尿病分為糖尿病組和非糖尿病組：以1999年世界衛生組織(WHO)推薦的糖尿病診斷標準作為診斷依據，分為糖尿病組144例，非糖尿病組340例。(2)按照年齡分組，以65歲為界，分為<65歲組338例，≥65歲146例。

1.3統計學方法 應用SPSS19.0軟件，計量資料兩均數間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1總體資料分析

2.1.1患者基線情況 共入選484例患者，處理病變640處，共植入BuMA支架722枚，平均1.49枚/人。入選患者平均年齡(59.24±9.74)歲，其中男性占72.73%(352例)，吸煙占43.39%(210例)；既往病史中，糖尿病占29.75%(144例)，高血壓占71.49%(346例)，急性冠脈綜合征占43.60%(211例)，高脂血癥130例(26.86%)，冠心病家族史10例(2.11%)，有MI病史46例(9.50%)。484例患者中，單支病變104例(21.49%)，雙支病變145例(30.17%)，三支血管病變占46.69%(226例)，合并左主干病變占1.86%(9例)。640處靶病變中，A型病變81處(12.66%)，B1型病變196處(30.63%)，B2型病變148處(23.13%)，C型病變占33.59%(215處)；分叉病變占20.63%(132處)，慢性完全閉塞病變占4.06%(26處)。

2.1.2即刻手術結果 PCI成功率達99.17%，3例出現術后TIMI 2級，1例出現前壁骨筋膜室綜合征，手術過程中無支架脫落。靶病變血管平均長度(20.35±6.18)mm，病變平均狹窄程度(87.31±12.40)%，參考血管直徑(3.38±1.52)mm，病變最大擴張壓力(13.02±7.87)atm。人均置入支架數(1.49±0.73)枚，平均支架長度(24.59±6.51)mm。使用球囊預擴張的病變占84.82%，球囊后擴張的病變占65.18%，成功使用對吻球囊技術的分叉病變占5.00%。

2.1.3臨床隨訪結果 隨訪期間，484例患者中15例失訪，隨訪率為96.9%。6，12，18，24個月的累積MACE發生率分別為2.27%(11例)、4.90%(23例)、6.18%(29例)、7.25%(34例)。24個月發生2例(0.43%)確定的亞急性ST事件，未發生晚期和極晚期或可能的ST。見表1。

表1 臨床隨訪結果〔n(%),n=469〕

2.2按是否合并糖尿病分組

2.2.1兩組一般臨床資料 糖尿病組中有高血壓史患者較非糖尿病組顯著增多(P=0.000)，非糖尿病組中男性患者較糖尿病組顯著增多(P=0.009)；其余一般臨床資料比較組間差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2.2兩組即刻手術結果 糖尿病組PCI成功率為99.3%，1例出現TIMI 2級；非糖尿病組PCI成功率為99.1%，術后1例出現前臂骨筋膜室綜合征，2例TIMI 2級。兩組手術過程中均無支架脫落。兩組人均置入支架個數、平均支架長度、病變最大擴張壓力、使用球囊預擴張和后擴張的病變及成功使用對吻球囊技術的分叉病變差異皆無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 糖尿病組與非糖尿病組一般臨床資料比較〔n(%)〕

表3 即刻手術結果

2.2.3兩組24個月臨床隨訪結果 隨訪過程中，糖尿病組失訪5例，非糖尿病組失訪10例。糖尿病組患者與非糖尿病組患者24個月非致死性MI、心源性死亡、TLR、支架內再狹窄、MACEs、ST的發生率分別為2.16% vs 1.82%(P=0.728)、0.72% vs 0.91%(P=1.000)、3.60% vs 3.03%(P=0.975)、2.16% vs 2.73%(P=0.971)、7.19% vs 7.27%(P=0.976)、1.44% vs 0%(P=0.087)，差異無統計學意義。

2.3按照年齡分組

2.3.1兩組一般臨床資料 <65歲組男性比例和吸煙人數較≥65歲組顯著增多，差異有統計學意義(P=0.002、0.000)；在病變特征方面，<65歲組單支病變比例較≥65歲組顯著增高，差異有統計學意義，而三支病變較老年組顯著降低，差異有統計學意義(P=0.001、0.006)，其他一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 以年齡分組患者一般臨床資料比較〔n(%)〕

2.3.2兩組即刻手術結果 ≥65歲組PCI成功率為99.1%，術后出現1例前臂骨筋膜室綜合征，2例TIMI 2級；<65歲組PCI成功率為99.3%，術后出現1例TIMI 2級。兩組手術過程中均無支架脫落。即刻手術結果組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

2.3.3兩組術后24個月臨床隨訪結果 隨訪過程中，<65歲組失訪9例，≥65歲組失訪6例，共失訪15例。<65歲組和≥65歲組24個月非致死性MI、心源性死亡、TLR、支架內再狹窄、MACEs、ST的發生率分別為1.82% vs 2.14%(P=0.730)、0.30% vs 2.14%(P=0.082)、3.10% vs 3.57%(P=0.990)、2.74% vs 2.14%(P=0.985)、7.29% vs 7.86%(P=0.954)、0.30% vs 0.72%(P=0.508)，差異均無統計學意義。

表5 即刻手術結果

3 討 論

隨著介入治療技術的發展，DES逐漸代替BMS，明顯降低了BMS高達50%的再狹窄率和血管重建率〔4〕。研究證實，50%～90%的冠脈病變接受DES治療，均取得了良好的臨床效果〔5〕。而與進口支架相比，國產DES相對低廉的價格更能減輕患者經濟負擔。目前，關于BuMA支架術后中遠期數據較少，本研究旨在探討BuMA支架在冠狀動脈病變應用中的中遠期療效及安全性。

在DES逐漸普及應用的同時，其晚期血栓事件也引起廣泛關注。但ST形成機制至今尚未完全明確，主要與載入藥物對血管內皮細胞再生抑制造成內皮化延遲及纖維素持續沉積、載藥涂層長期對血管壁刺激引起炎癥或過敏反應及支架本身構型、材料的設計在置入復雜病變處時導致其貼壁不良或擴張不全等因素相關。BuMA支架以316L不銹鋼材料為支架基底，由聚乳酸-羥基乙酸(PLGA)和雷帕霉素構成可降解的載藥層，且以電化學接枝技術于支架底部建立納米級聚甲基丙烯酸正丁酯(PBuMA)涂層。PLGA具有良好的生物相容性及生物降解性，30 d內完全洗脫雷帕霉素，90 d內完全吸收PLGA，可有效抑制平滑肌細胞增殖，同時減少支架對血管內皮細胞的刺激及炎癥反應，有利于內皮化，降低支架內血栓風險。Iakovou等〔6〕研究指出，急性和亞急性的ST發生率在0.9%～1.8%。劉長福等〔7〕利用光學相干斷層掃描(OCT)觀察BuMA支架術后內膜增殖情況，發現BuMA組支架內膜增殖厚度和支架支撐桿表面內膜未覆蓋率及支架后晚期管腔面積丟失等，各項指標均優于Endeavor 組。在PANDA Ⅲ試驗中〔8〕，1年時間內，BuMA組患者的確定或可能性ST較Excel支架組低0.5%vs.1.3% (P=0.048)。SPIRIT Ⅲ臨床試驗顯示，XIENCE V支架與TAXUS支架1年累積血栓發生率分別為0.9%、0.6%〔9〕。竇克非等〔10〕研究發現，FIREBIRD和CYPHER支架24個月累積發生肯定的ST事件分別為0.3%和0.4%。本研究結果與上述研究結果相似，數據在可接受范圍。

雷帕霉素作為一種強有力的免疫抑制劑，可顯著降低PCI后內膜增生形成和再狹窄的發生率〔11〕，新一代DES 可將支架內再狹窄(ISR)降至10%以下〔12〕。Chen等〔13〕在豬冠脈內置入BuMA支架，觀察240 d，進行組織分析發現BuMA支架內內膜增生的組織明顯減少。Qian等〔14〕利用OCT技術評估支架置入3個月后的支架小梁內膜覆蓋情況，結果顯示支架小梁內膜覆蓋面積BuMA組優于EXCEL組(94.18% vs 89.98%)，支架貼壁不良BuMA組較EXCEL組低(1.28% vs 1.8%)，能更好地降低再狹窄的發生率。上述研究顯示BuMA支架具有良好的內皮覆蓋，考慮與BuMA支架的獨特設計有關。

本次回顧性分析顯示，納入患者的病變復雜程度較高，BuMA支架的可操作性強，可以產生較好的即刻效果。Xu等〔8〕研究顯示，BuMA支架隨訪1年主要終點靶病變失敗率(TLF)(定義為心源性死亡、靶血管MI及缺血驅動靶病變血運重建復合終點)發生率為6.4%，EXCEL組為6.3%，兩者差異無統計學意義，顯示BuMA藥物洗脫支架不遜于EXCEL支架。BASKET-PROVE 研究〔15〕比較BMS組、Cypher組、Xience V組術后2年晚期事件(定義為死亡和急性心肌梗死)發生率，分別為4.8%、3.2%和2.6%，本研究結果與此相符；RESOLUTE-AC〔16〕試驗比較 Resolute組(1 140例)與 Xience V組(1 152例)術后1年MACEs發生率，兩組分別為8.2%、8.3%，本研究12個月MACEs低于此數據。SPIRIT IV試驗，在支架術后1年隨訪結果顯示XIENCE組的MACE(4.2% vs 6.9%，P<0.01)、TLR(4.2% vs 6.8%，P<0.01)均顯著低于TAXUS組〔17〕。

另外，本研究通過分組發現，BuMA支架在某些高危患者如老年、合并糖尿病患者中亦有良好的有效性及安全性。老年患者合并基礎病較多，冠脈病變復雜，在中行PCI前要進行充分的評估。糖尿病作為PCI術后臨床預后的獨立危險因素，SIRIUS試驗報道〔18〕，合并糖尿病患者置入(SES)較普通支架可減少再次血運重建率，提高患者無心臟不良事件的生存率，且與非糖尿病患者相比，無心臟不良事件存活率差異無統計學意義。

綜上所述，本研究初步證實BuMA支架中遠期良好的有效性及安全性，國產BuMA支架與進口XIENCE V支架有相同的臨床療效，但BuMA支架較進口支架價格低廉，極大地降低了經濟成本〔19〕。但BuMA支架需要更長期的臨床隨訪研究證實其遠期效果及安全性。