強化阿托伐他汀對非ST段抬高急性冠脈綜合征合并高尿酸患者造影劑腎病的影響

梁海峰 楊 明 韓 凌 辛筱明 馬 錚

(首都醫科大學附屬復興醫院心內科，北京 100038)

造影劑腎病(CIN)發病率高，已成為院內急性腎功能損傷的第三大原因〔1〕。CIN可增加患者病死率，且與不良事件發生有關〔2〕。有研究顯示，血尿酸可以激活腎素血管緊張素醛固酮系統，誘導炎癥介質的釋放，同時抑制一氧化氮的產生，加重氧化應激反應，從而導致腎功能損傷〔3〕，對CIN發生有重要的預測作用〔4〕。阿托伐他汀在降低血脂的同時有抑制炎癥介質表達，增加腎小球濾過率的作用〔5，6〕。本文觀察強化阿托伐他汀治療對經皮冠狀動脈介入(PCI)圍術期非ST段抬高心肌梗死(NSTE-ACS)合并高尿酸患者血尿酸及CIN發生率的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2014年1月至2015年12月首都醫科大學附屬復興醫院行經PCI且合并高尿酸患者62例，男35例，女27例，平均年齡(65.81±8.60)歲，隨機分為高尿酸強化他汀組(A組，n=31)和高尿酸常規他汀組(B組，n=31)；選取同時期血尿酸正常患者40例為對照組(C組)。入選患者均符合NSTE-ACS國內指南及全球定義〔7，8〕，并已簽署知情同意書。排除標準：(1)年齡<20歲或>80歲；(2)估算腎小球過濾率(eGFR)<60 ml·min-1·1.73 m-2；(3)左室射血分數<40%；(4)近2 w應用他汀類藥物；(5)有免疫性疾病且處于活動期；(6)惡性腫瘤；(7)應用主動脈球囊反博(IABP)輔助循環；(8)近1 w內應用腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抑制劑或調整劑量者；(9)2 w內有應用造影劑或造影劑過敏史者；(10)應用腎毒性藥物史，包括非甾體抗炎藥、氨基甙類抗生素、環孢霉素A、兩性霉素B等；(11)收縮壓<90 mmHg且持續1 h以上或給予升壓藥物者；(12)PCI術前48 h未停用雙胍類藥物者；(13)男性血細胞比容<39%或女性<36%者；(14)經超聲或腎動脈造影證實單側或雙側腎動脈狹窄>50%者；(15)應用降尿酸藥物。3組臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組臨床特征比較

ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑，ARB：血管緊張素受體拮抗劑

1.2治療方法 患者均給予正規冠心病二級預防治療，行PCI術。術前6～12 h，術后12～24 h，給予0.9%生理鹽水(1 ml·kg-1·min-1)水化。對比劑均選用歐乃派克(IohexolInjection，350 mgI/ml，通用電氣藥業有限公司)。造影劑最大安全劑量參考Cigarroa公式：體重(kg)×5/血肌酐(Scr)(mg/ml)。強化他汀治療方法：術前12 h給予阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥有限公司)80 mg，頓服負荷量后行PCI術，術后繼續阿托伐他汀40 mg每晚一次，至少10 d。常規他汀治療方法：術前不服用他汀藥物，術后給予阿托伐他汀20 mg每晚一次，至少10 d。高尿酸血癥診斷標準：男性≥417 mmol/L，女性≥376 mmol/L。

1.3主要觀察指標 患者均在術前及術后3 d(48～72 h)檢測血尿酸、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和Scr。應用簡化腎臟病飲食改良(MDRD)公式。eGFR(ml·min-1·1.73 m-2)=175×Scr(mg/dl)-1.154×年齡-0.203×0.97(女性)。采用超敏乳膠增強散射比濁法經日立7600型全自動生化分析儀測定hs-CRP水平(試劑盒購自德國德賽公司)；采用尿酸酶方法測定Scr水平(試劑盒購自中生北控生物科技有限公司)；采用苦味酸方法測定血肌酐水平(試劑盒購自中生北控生物科技有限公司)。CIN診斷標準：血清肌酐較基線值升高25%或0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)〔9〕。

1.4統計學方法 采用SPSS21.0軟件進行單因素方差分析、t檢驗及χ2檢驗。

2 結 果

2.1PCI術前及術后3 d 3組hs-CRP、血尿酸水平比較 術前，A、B組hs-CRP、血尿酸水平顯著高于C組(P<0.05)，A、B組hs-CRP、血尿酸水平差異無統計學意義(P>0.05)。術后3 d，B組hs-CRP、血尿酸水平顯著高于A、C組(P<0.05)，A組血尿酸水平顯著高于C組(P<0.05)，hs-CRP水平高于C組，但差異無統計學意義(P>0.05)。術后3 d，各組hs-CRP、血尿酸水平均較術前降低，且僅A組差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2各組CIN發生情況 術后3 d，B組CIN發生率〔13例(41.94%)〕顯著高于A、C組〔4例(12.90%)、4例(10.00%)，P<0.05〕；A、C組差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 術前及術后3 d 3組hs-CRP、血尿酸水平比較

與A組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與B組比較：3)P<0.05,4)P<0.01;與術前比較：5)P<0.05

3 討 論

系統性炎癥反應和hs-CRP是導致CIN的重要內環境〔10，11〕，炎癥反應可以降低內皮功能和增加血管損傷，使腎臟對造影劑誘發的炎癥反應損害更加敏感〔12〕。研究顯示行PCI的穩定型冠心病患者CIN的發生率與術前hs-CRP水平直接相關〔13〕。升高的血尿酸和尿酸鹽結晶可以促使白細胞介素(IL)-1和IL-6誘導CRP升高，IL-6和CRP在心血管和高尿酸之間起調節作用〔14〕。高尿酸血癥抑制一氧化氮系統，收縮腎動脈，誘發炎癥反應，影響腎臟濾過功能，是CIN發生的重要影響因素之一〔3〕。

Seeliger等〔15〕研究顯示，他汀類藥物除了有調脂作用外，還通過保護血管內皮，促進一氧化氮合成和抑制氧化應激等降脂作用減少CIN的發生。本文結果提示尿酸水平與炎癥因子存在一定相關性，強化阿托伐他汀治療可以抑制NSTE-ACS患者圍術期炎癥反應，降低血尿酸水平，與國外相關研究一致〔16〕。隨機對照研究證實，高炎癥反應ACS患者給予他汀類藥物在減少對比劑腎病方面獲益更多〔17～20〕。本研究結果說明高炎癥反應及高尿酸患者為CIN發生的高危人群，強化他汀治療的臨床獲益更大。他汀減少CIN的發生機制可能與其減少腎小管周圍炎癥，改善內皮功能及減少腎小管內皮凋亡有關〔21〕。Meta分析結果顯示，他汀類藥物除了降低心血管事件和死亡風險外，強化他汀治療可以穩定和改善心血管疾病患者的腎功能，該作用不受既往是否有腎功能損害的影響〔22〕，同時改善冠心病患者的腎小球濾過率〔23〕，為心血管疾病患者提供額外的腎臟保護作用，減少蛋白尿，減少CIN的發生〔20〕，且不增加不良反應〔24〕。而他汀降低血尿酸的機制與其抗炎和增加腎小球濾過率相關〔25〕。

高脂血癥和高尿酸血癥是心血管死亡和慢性腎臟病進展的重要危險因子〔26〕。升高的血尿酸直接影響動脈粥樣硬化過程，導致血管功能失調，死亡風險隨血尿酸的增加而增加。本研究結果顯示，高尿酸對NSTE-ACS患者體內的炎癥反應及CIN的發生有一定的警示作用。阿托伐他汀在降低血脂，防治動脈粥樣硬化的同時，還可以抑制炎癥反應，降低血尿酸水平，減少PCI圍術期CIN發生。