復發性帶狀皰疹的生存分析及多因素COX回歸分析*

韓憲偉，王雪峰，李鐵男

(1.遼寧中醫藥大學，沈陽 110032；2.遼寧省沈陽市第七人民醫院皮膚科 110003；3.遼寧中醫藥大學附屬醫院兒科，沈陽 110032)

帶狀皰疹由水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)感染機體所致，臨床上屬于常見的感染性皮膚病，主要引起皮損(水皰)和疼痛(神經痛)兩大癥狀。通常認為本病多數愈后終生免疫[1]。引起復發性帶狀皰疹的機制可能是VZV初次侵襲機體后，顱、脊髓神經節內“駐扎”該病毒，并相應地產生一定抗體，當機體由于某些特定原因免疫狀態降低后，病毒再度活躍，體內抗體無力抵御，從而帶狀皰疹復發。筆者在臨床工作中觀察到合并其他疾病的帶狀皰疹患者日后更容易引起復發，而針對此類生存分析的研究過往文獻少有提及，因此本研究分析患者既往合并癥與帶狀皰疹復發的關系，運用生存分析探究影響復發性帶狀皰疹預后的危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2017年6月沈陽市第七人民醫院門診治療的復發性帶狀皰疹患者40例，失訪者2例，最終納入38例。納入標準：(1)符合《臨床皮膚病學》帶狀皰疹的診斷標準[2]；(2)既往均患過帶狀皰疹；(3)病程皆7 d以內，且7 d內未服用或外用抗病毒藥物；(4)自愿加入本課題組，遵守課題組規定，自愿簽署知情同意書。排除標準：(1)具有精神疾患或認知功能障礙者；(2)瘢痕體質者；(3)哺乳、妊娠期女性；(4)對干預治療不適應者；(5)病情危重，器官衰竭，難以對治療效果及不良反應作出準確評價者。剔除標準：(1)試驗進行中，患者本人或家屬要求退出者；(2)復診或無法隨訪者；(3)未按要求進行用藥及依從性差者。其中男20例，女18例，中位年齡46歲；合并慢性疾病者13例，有腫瘤病史者18例，合并人免疫缺陷病毒(HIV)感染者4例，既往有器官移植者15例，截尾數據4例。

1.2方法 根據診斷標準收集門診治療復發性帶狀皰疹的患者，并用已形成的復發性帶狀皰疹調查登記表進行信息記錄，并錄入Excel，以患者接受治療的時間為起點，在第4、8、12個月進行電話隨訪，根據帶狀皰疹復發的診斷標準了解患者是否再次復發。生存期為患者入組治療時間至帶狀皰疹復發、隨訪時間結束或至失訪的時間，如果在第1次隨訪時間內出現失訪則剔除該病例，若在第1次隨訪結束后的隨訪內出現失訪則按照截尾數據處理。

1.3統計學處理 采用SPSS20.0軟件進行數據分析，Kaplan-Meier曲線進行單因素分析，Cox模型進行多因素分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1復發性帶狀皰疹單因素相關分析 單因素分析顯示慢性內科疾患、惡性腫瘤、HIV感染對帶狀皰疹復發的生存期差異有統計學意義(P<0.05)。經生存曲線初步推測，帶狀皰疹未合并慢性內科疾患、惡性腫瘤、HIV感染的生存曲線明顯高于合并對應疾病患者(P<0.05)；帶狀皰疹有無合并器官移植患者未表現出顯著差異(P>0.05)，見表1、圖1～4。

圖1 有無合并慢性內科疾患生存曲線

表1 終點事件影響因素單因素分析

表2 多因素COX回歸分析

圖2 有無合并惡性腫瘤生存曲線

圖3 有無合并HIV感染生存曲線

圖4 有無合并器官移植生存曲線

2.2復發性帶狀皰疹多因素COX回歸分析 慢性內科疾患、惡性腫瘤、HIV感染為帶狀皰疹復發的危險因素，其COX回歸方程為h(t,x)=h0(t)exp(2.252X1+2.657X2+2.375X3)，見表2。

3 討 論

近年來，關于帶狀皰疹復發的報道逐漸增多，部分帶狀皰疹治愈后在一定因素影響下VZV仍可能再次被激活。HERNANDEZ等[3]關于1 103例帶狀皰疹患者的研究中復發率為9.30%。唐挺等[1]研究的復發率為2.08%(20/960)。通常認為帶狀皰疹的患者治愈后可獲得終生免疫，復發率極低，若復發臨床癥狀會較嚴重，可伴有高熱、乏力、食欲不振等全身癥狀，往往此類患者具有嚴重的免疫功能缺陷。YAWN等[4]研究發現帶狀皰疹疼痛時間超過1個月，免疫功能低下的人容易復發，且復發風險與普通人無異。

目前關于帶狀皰疹復發的機制尚未明確。可能原因是人體免疫受損后，VZV特異性的細胞介導免疫(CMI)水平下降所致[5]。從組織學看，復發性帶狀皰疹發病主要表現為皮損和神經元周圍淋巴細胞為主的炎癥細胞浸潤，主要以T淋巴細胞為主，T淋巴細胞免疫功能下降會導致帶狀皰疹的發生[6]。且患者體內CD4+/CD8+比例低于常人，其中CD3+T、CD4+T淋巴細胞指數降低明顯，CD8+T淋巴占比反向升高。CD4+T淋巴細胞與B細胞、輔助CD8+T淋巴細胞的作用相比較，CD4+T淋巴細胞作用最強，可能的機制為：(1)分泌的輔助性T1(Th1)細胞因子能誘導CD8+T細胞毒性細胞在發病部位匯集；(2)被感染的靶細胞在穿孔素與粒酶B介導下可以被CD4+T淋巴細胞直接殺死[7]。隨著免疫功能的下降，VZV特異T細胞的數目也表現出下降的趨勢，導致帶狀皰疹復發的風險直線上升。

由于復發性帶狀皰疹患者發病率較低，標本采集有一定困難，導致國內外對于復發性帶狀皰疹有影響的報道存量較少。本研究首次通過生存分析的辦法研究慢性內科疾病、惡性腫瘤、HIV感染等影響因素，雖然樣本量少，但為此類疾病治療、預后提供一定幫助。由于生存分析是同時考慮時間和結果的統計方法，因此能夠充分挖掘研究結果所獲取的訊息,更加正確地評比含有終檢數據的隨訪資料，對于研究帶狀皰疹的復發狀況，生存分析能夠更好地給予分析評價,為臨床提供一定的指導。作為前瞻性研究,得到的結果是科學的,結論更有說服力。

本研究多因素COX回歸分析結果顯示，慢性內科疾患、惡性腫瘤、HIV感染均對患者的生存時間有影響。關于慢性內科疾患，糖尿病合并復發性帶狀皰疹較常見，應引起臨床重視[8]。作為一種代謝性慢性非傳染性疾病，巨噬細胞功能、細胞免疫功能失常，人體免疫力低下，抵御反應能力弱于以往，極易受到病毒感染引發帶狀皰疹[9]。一方面，血糖長期控制不理想的患者帶狀皰疹特異性T淋巴細胞免疫功能低下，局部的血液循環差，可誘導糖尿病患者復發帶狀皰疹。同時糖尿病擾亂代謝系統，影響蛋白質代謝，致使免疫球蛋白、補體生成減少，降低了淋巴細胞轉移率,致使機體免疫功能愈加低下，引起帶狀皰疹復發。另一方面，高血糖通過改變血漿滲透壓的作用抑制吞噬能力，促進病毒繁殖，造成皮膚感染概率大大增加。使得帶狀皰疹患者恢復緩慢,也使得帶狀皰疹存在復發可能。同樣作為慢性內科疾病，冠狀動脈粥樣硬化心臟病、高血壓患者心腦系統供血供氧不足，機體免疫功能低于常人，當病毒、壞死物質、無氧產物等因子入侵后，潛伏在心腦血管神經節內的VZV激活、復燃，從而引發帶狀皰疹，甚至復發。

惡性腫瘤合并帶狀皰疹的發病趨勢近幾年有所上升。本次研究結果也體現了帶狀皰疹合并惡性腫瘤具有復發率高、生存時間短的特點。中晚期的惡性腫瘤患者,腫瘤侵蝕機體較嚴重,免疫力遠低于常人,再接受多頻次放、化療或其他抗腫瘤的免疫抑制措施,造成食欲大幅度減退，疲乏無力，免疫功能進一步下降,因此比正常人更容易復發[10]。

HIV感染者患帶狀皰疹的發病率超出正常人群10倍加，同樣復發性帶狀皰疹的患病率也超過正常人[11]。HIV感染/獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者的免疫系統遭到破壞，細胞免疫功能受到抑制，CD4+T淋巴細胞計數斷崖式下降，使人體對VZV缺乏正常免疫功能[12-13]。此外HIV具有親神經性、親淋巴性[14]，可激活潛伏的VZV，這些都導致了帶狀皰疹的發生、復發。丁媛等[15]對27例帶狀皰疹合并HIV感染患者進行觀察，檢驗外周血淋巴細胞亞群，最終結果示CD4+T淋巴細胞數值均明顯降低，復發率為18.5%。

綜上所述，復發性帶狀皰疹發病率較低、預后較差。慢性內科疾病、惡性腫瘤、HIV感染均會對患者生存時間造成影響。本研究具有局限性：(1)對于如何更好地預防本病復發，仍需進一步探討；(2)樣本量較小，期待今后大樣本量研究，對不足之處進行完善補充。