涎腺腺樣囊性癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素及與預(yù)后關(guān)系分析

朱子羽 馮劍穎 鄭瑀心 蔣烈浩 溫慶良 葛明華

腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）約占頭頸惡性腫瘤的3%～5%，是涎腺較常見(jiàn)的惡性腫瘤。ACC生長(zhǎng)緩慢，患者帶瘤生存時(shí)間較長(zhǎng)，但其具有嗜神經(jīng)侵襲與肺高轉(zhuǎn)移兩大生物學(xué)特性。既往研究多關(guān)注ACC的局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而有關(guān)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)ACC預(yù)后影響的研究不多。ACC的頸部治療策略存在爭(zhēng)議，較多研究指出ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于10%，不建議行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃[1]，但最近較大樣本的研究結(jié)果顯示ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率并不低[2]。基于此，本研究旨在分析涎腺ACC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及其對(duì)預(yù)后的影響，為選擇合理的頸部治療策略提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2000年1月至2012年12月浙江省腫瘤醫(yī)院收治的病歷資料完整的涎腺ACC患者129例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初治患者；（2）均行手術(shù)治療；（3）組織病理學(xué)檢查確診為ACC；（4）腫瘤起源于大涎腺（包括腮腺、頜下腺、舌下腺）、小涎腺（包括口腔、口咽、鼻腔鼻竇）。回顧性分析所有患者的臨床和隨訪資料，病理切片由2位病理科醫(yī)師重新評(píng)估。其中男50例，女79例，男女比例0.63∶1；年齡23～78歲，中位年齡50歲；腫瘤為大涎腺來(lái)源51例（39.5%），其中腮腺20例，頜下腺24例，舌下腺7例；小涎腺來(lái)源78例（60.5%），其中鼻腔鼻竇40例，口腔33例，口咽5例。

所有患者術(shù)前均行原發(fā)灶部位及頸部CT或MRI檢查，116例（89.9%）術(shù)前行胸部CT檢查。按照第7版AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期，Ⅰ期17例（13.2%），Ⅱ期27例（20.9%），Ⅲ期33例（25.6%），Ⅳ期52例（40.3%）。參照Szanto標(biāo)準(zhǔn)[3]將病理類型分為3級(jí)：第一級(jí)，腫瘤只有篩孔狀或（和）小管型，無(wú)實(shí)體型成分；第二級(jí)，腫瘤只有篩孔狀或篩孔狀為主，混有＜30%的實(shí)體型區(qū)域；第三級(jí)，腫瘤以實(shí)體型為主。本組患者第一級(jí)74例（57.4%），第二級(jí)34例（26.4%），第三級(jí)21例（16.3%）；有神經(jīng)侵犯78例（60.5%），無(wú)圍神經(jīng)侵犯51例（39.5%）；有脈管內(nèi)瘤栓34例（26.4%），無(wú)脈管內(nèi)瘤栓95例（73.6%）；切緣陽(yáng)性或切緣不夠（＜5mm）27例（20.9%），切緣陰性85例（65.9%），切緣無(wú)法評(píng)估17例（13.2%）。

1.2 治療方法 本組患者均行原發(fā)灶根治性切除手術(shù)，對(duì)頸部淋巴結(jié)陰性（CT與MRI檢查均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）患者不進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃，其余患者均行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。最終行頸部淋巴結(jié)清掃61例（47.3%），其中治療性頸部淋巴結(jié)清掃12例，預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃49例；主要對(duì)分期較晚（Ⅲ期或Ⅳ期）、有周圍神經(jīng)侵犯、切緣陽(yáng)性患者建議放療，其中79例（61.2%）接受了術(shù)后放療或放化療。

1.3 隨訪 自手術(shù)日開始觀察并記錄患者的病情變化，隨訪至患者死亡日或最后截止日（2016年10月31日），隨訪時(shí)間5～195個(gè)月，中位隨訪時(shí)間81個(gè)月，其中失訪12例（60個(gè)月內(nèi)失訪5例），失訪按刪失數(shù)據(jù)計(jì)算。生存時(shí)間定義為手術(shù)日至死亡日或最后截止日，無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間定義為手術(shù)日至首次復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間或死亡日或最后截止日。

1.4 觀察指標(biāo) （1）觀察本組患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；（2）分析患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素；（3）分析患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比較表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)129例患者中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例，發(fā)生率為11.6%，占61例頸部淋巴結(jié)清掃患者的24.6%；12例行治療性頸部淋巴結(jié)清掃的患者中10例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（83.3%）；預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃的49例患者中有5例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（10.2%）。15例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，僅1枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移11例，多枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例；累計(jì)19個(gè)頸部分區(qū)發(fā)生轉(zhuǎn)移，累犯1個(gè)頸部分區(qū)11例，累犯2個(gè)分區(qū)4例（均為一側(cè)轉(zhuǎn)移），其中累犯Ⅰ區(qū)8例、Ⅱ區(qū)6例、Ⅲ區(qū)3例、Ⅳ區(qū)和Ⅴ區(qū)各1例。

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素分析 15例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中，原發(fā)灶來(lái)源于腮腺3例，頜下腺3例，舌下腺1例，硬腭1例，口底2例，磨牙后1例，舌根3例，上頜竇1例。口咽ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為60.0%（3/5），而鼻腔鼻竇ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最低，為2.5%（1/40）。

性別、年齡、腫瘤病理分級(jí)、有無(wú)周圍神經(jīng)侵犯、有無(wú)脈管瘤栓對(duì)涎腺ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)影響（均P＞0.05）。大涎腺ACC與小涎腺ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。原發(fā)灶位于口咽、鼻腔鼻竇以及腫瘤T分期3～4期是涎腺ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素（均 P＜0.05），詳見(jiàn)表 1。

表1 涎腺ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素分析

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響分析 本組129例患者隨訪過(guò)程中67例（51.9%）出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中單純區(qū)域復(fù)發(fā)31例（24.0%），單純遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移27例（20.9%），區(qū)域復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例（7.0%）。區(qū)域復(fù)發(fā)者中頸部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)5例。

2.3.1 生存分析 本組患者死亡53例（41.1%），死因?yàn)槟[瘤45例，非腫瘤8例。患者5、10年總體生存率分別為 77.8%、52.6%，5、10年無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率分別為58.2%、38.3%，生存曲線見(jiàn)圖1。

2.3.2 有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存分析 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5、10年總生存率為46.7%、15.6%，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5、10年總生存率為81.8%和58.2%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），見(jiàn)圖 2。

2.3.3 有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存分析 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者局部復(fù)發(fā)率分別為26.7%、30.7%（P＞0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為53.3%、25.4%（P＜0.05）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5、10年無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率分別為14.4%、7.2%，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者5、10年無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率分別為63.6%、42.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖 3。

圖1 129例涎腺ACC患者的生存曲線

圖2 有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移涎腺ACC患者生存曲線比較

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是頭頸惡性腫瘤重要的不良預(yù)后因素，因此頸部淋巴結(jié)清掃是頭頸部腫瘤外科治療的重要步驟。顯然，對(duì)于頸部淋巴結(jié)陽(yáng)性的頭頸部腫瘤需行治療性頸部淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于陰性的頭頸部腫瘤是否需要行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃取決于隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后的影響。

圖3 有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的涎腺ACC患者無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存曲線比較

ACC具有嗜神經(jīng)侵襲及肺高轉(zhuǎn)移兩大生物學(xué)特性，局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是其治療失敗的主要原因，但關(guān)于其頸部淋巴結(jié)清掃策略仍存在較大爭(zhēng)論，主要原因是關(guān)于ACC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一（從4%～23%不等）[4-5]。多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為ACC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于10%，不建議行預(yù)防性頸部淋巴結(jié)清掃[6]。但也有研究報(bào)道ACC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，ACC頸部隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為15.38%，因此認(rèn)為有必要行頸部淋巴結(jié)清掃[7]。一項(xiàng)較大樣本的研究，包含9個(gè)癌癥中心270例ACC，術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)79例有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（29.3%），而且隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)17.0%，但若對(duì)所有患者術(shù)中均行頸部淋巴結(jié)清掃，可能存在手術(shù)適應(yīng)證選擇不當(dāng)?shù)腻e(cuò)誤[8]。本研究結(jié)果顯示涎腺ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為11.6%，隱匿淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約10.2%，與Tian等[1]研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，原發(fā)灶位于口咽、鼻腔鼻竇以及腫瘤T分期3～4期是涎腺ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。T3～4期的ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)16.5%，高于T1～2期的2.3%，可見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般不是ACC的早期事件。盡管本研究結(jié)果顯示大涎腺與小涎腺ACC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但口咽部ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，5例中有3例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，分析原因可能是口咽部位置深在，患者就診時(shí)間晚，口咽部淋巴引流豐富，以及言語(yǔ)和吞咽運(yùn)動(dòng)促進(jìn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]。鼻腔鼻竇ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最低，這可能與鼻腔鼻竇ACC較少行頸淋巴結(jié)清掃有關(guān)，因?yàn)楸乔槐歉]腫瘤轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)并不在頸部。本組40例鼻腔鼻竇ACC患者在隨訪過(guò)程中，也僅1例出現(xiàn)頸部復(fù)發(fā)，由此可見(jiàn)鼻腔鼻竇ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率不高。Min等[10]的研究中，來(lái)自于舌根部位的ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最高，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率最低部位是腮腺。

本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是涎腺ACC重要的不良預(yù)后因素，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移涎腺ACC患者的總生存率與無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移生存率均明顯低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的涎腺ACC患者。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要影響遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為53.3%、25.4%，但對(duì)局部復(fù)發(fā)并沒(méi)有影響，因此，對(duì)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的涎腺ACC患者需仔細(xì)隨訪，注意遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。涎腺ACC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律同頭頸部鱗癌相似，來(lái)自三大涎腺以及口腔及口咽部位的ACC最容易轉(zhuǎn)移到同側(cè)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ區(qū)。

綜上所述，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是涎腺ACC重要的不良預(yù)后因素，較晚T分期和淋巴結(jié)引流豐富部位的ACC易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)于這部分ACC應(yīng)行頸部淋巴結(jié)清掃。