專利藥爭議下的制度反思

文 《法人》記者 肖岳

專利保護與藥品價格是關于生命和市場的兩個問題，這亦是一場關于商業利益與醫藥政策的博弈，孰輕孰重？兩者利益如何平衡？

近日，隨著《我不是藥神》的上映，圍繞著抗癌藥和廉價仿制藥等問題的討論不絕于耳。電影中所提到的“格列寧”，在現實中的名稱為“格列衛”，這是一款赫赫有名的抗癌藥，其從發明到審批等過程同樣頗具傳奇色彩。

曾經，白血病對于人類而言，是巨大的挑戰與威脅，而醫療手段對于白血病的應對，也往往束手無策，格列衛的出現使得這一現狀有所改變。

格列衛主要針對的是慢性粒細胞白血病的治療，在格列衛出現之前，對于被確診患有慢粒白血病的患者而言，相當于被宣判了死刑，在確診后仍能活過5年的患者不超過30%，而格列衛的出現，使得慢粒白血病患者的5年生存率提升至90%以上。

當然，僅僅憑借這一點，格列衛還不足以在2001年的上市之初便被評為當年的十大科技突破。格列衛除了能將致命的癌癥轉變為一種能被控制的慢性病，從而幫助患者“續命”之外，最重要的一點，它還是人類首個分子靶向抗癌藥，而這在瑞士制藥公司諾華研發出格列衛之前，是難以想象的。

此前對于癌癥的治療，還停留在“轟炸式”治療，雖然在藥物的作用下，癌細胞得到了打擊，但同樣在藥物的副作用下，健康的細胞也受到了打擊。對于癌癥的治療理念，格列衛主要研發者之一的布萊恩·德魯克曾在接受《紐約時報》采訪時提出了一個新的理念：“癌癥就像是手電筒亮著的光，我們手里只有一個棒球棍——化療，卻想熄滅這束光；如果我們能搞清楚為什么手電筒的開關一直開著，那就可以徹底把它關掉，不用砸碎任何東西。”

或許因為此理念，格列衛也開啟了腫瘤靶向治療的先河。但在備受追捧的同時，格列衛也飽受質疑——售價高昂。在列入醫保以及專利保護期到期之前，格列衛在中國市場售價23500元一盒，服用一年的價格超過28萬元。這已經超出了絕大多數患者的負擔能力。由此，針對專利藥的專利保護和“人道”之間的爭論從未停歇。

固然，原研藥需要企業投入巨額成本，耗費大量人力、物力和時間，給予其一定的專利保護期，是對于創新精神的尊重，也是激發藥企研制新藥的動力。但關于藥價的制定，是否要如此昂貴，以至于令許多患者傾家蕩產之后，仍不得不面對死亡？

可喜的是，中國政府一直在致力于推動專利藥價格下降，確保患者的治療權。近年來，無論是大張旗鼓的醫藥改革、擴大醫保報銷范圍還是針對抗癌藥等救命藥物的關稅調整，一系列有效措施，已經讓大部分患者的醫療狀況得到了改善。

但客觀地說，我們的醫療體制與不少國家和地區相比仍有不小差距。比如與澳大利亞、韓國等相比，我國的抗癌藥價格還是偏高；比如與美國、中國香港等相比，我國的臨床試驗程序依舊煩瑣。

對于醫療體制的改革，肯定不能一蹴而就，需要在實踐中探索最為科學、合理，最符合國情的制度變革方式。這對于中國醫療制度而言，還有很長的路要走。

專利藥高價背后的多重因素

單純從物料成本來看，專利藥的生產成本不是問題，這一點從印度的仿制藥制度就能看出。幾乎同樣療效的藥，印度仿制藥的售價不過是原研藥的零頭。動輒數萬元一盒的專利藥，印度市場往往數百元即可買到。

這也催生了跨國仿制藥代購行當，這是一個既現實又殘酷的問題，仿制藥侵犯原研藥的知識產權，不應提倡，但正是仿制藥的存在，令眾多患者看到了生命的希望。

由此來看，研發成本的付出遠遠大于生產成本。相關報道顯示，格列衛的研發工作耗費了數十億美元，大批科研工作者對此付出了大量精力。

此外，對于原研藥來說，成本的核算還不僅僅是單個藥品的研發，而是要看綜合研發成本。因為不是所有的原研藥最終都能通過層層關卡成功上市并獲得盈利。

中國科學院生物物理研究所副研究員葉盛在一篇文章中指出，藥物的研發有很多階段，而每一個階段都有很大的淘汰比率，也就是說，很多藥物的研發都走不到上市盈利這一步。由于各個藥物公司的研發計劃都是保密的，很難對于失敗的研發項目及其所消耗的成本進行準確的統計。但總體來講，每100個藥物研發項目中，大概成功的只能有1個，甚至1個都沒有。

按此計算，對于很多藥企來說，必須通過1款成功上市的藥物創造的利潤，來彌補100款未能上市的藥物的研發成本，并同時獲得盈利。這是一項很難具體測算的成本，但可以想象，其數額異常巨大。

關稅則是另一項成本，由于各個國家關稅水平不一，也在一定程度上導致了專利藥在各國售價差異巨大。此外，專利藥價格還受各國醫療制度的影響，比如印度的強制許可制度，使得仿制藥大行其道，專利藥的高價在其市場很難有競爭優勢。

“我國抗癌藥藥價之所以高企，是由于多方面原因共同造成的。”著名經濟學家宋清輝在接受《法人》記者采訪時表示，國內部分抗癌藥，藥價高企與“國內仿制藥性價比低”“國內代購不合法”“專利權的約束”三方面原因都有關系。除此之外，還有包括研發成本大、研發難度大、涉及國際問題等多方面因素。由于抗癌藥不是感冒藥、不是維生素，不是信手拈來就能生產的，這也意味著抗癌藥的價格下降，需要通過多方面的手段才有可能完成。

中研普華研究員閆素飛在接受《法人》記者采訪時表示，部分進口藥物價格昂貴的原因之一是研發時間較長，僅就格列衛而言，研發歷時50年，投入研發資金高達50億美元，這其中還不包括企業投入大量的人力、物力等，同時企業還要承擔項目研發失敗等風險。另外，價格昂貴還與各國監管部門的審批程序等相關。

北京鼎臣醫藥咨詢創始人史立臣則對《法人》記者表示：“甚至現在部分抗癌藥價格高企的原因，也與采購方式有關。”

相比較而言，國內對于其他國家的藥品進入市場較為審慎，審批也較為緩慢。另外，美國、歐盟等國家和地區的醫保層面采購是全球化的，由于其醫保中商業保險比重較大，而商業保險對于仿制藥的采購更加科學嚴謹，比如會開展全球化采購，要求相關藥企將相關數據、材料都報批給商業保險機構，經過審批之后，如果認定其生產方式、臨床等層面都符合國民身體素質，則進行采購。

“高價時代”一去不復返

專利藥的價格并非一成不變，以格列衛為代表的全球知名專利藥，實際上在各個國家和地區，以及在不同時期，價格相差很大。

比如格列衛在中國，在加入醫保之前以及專利保護期到期之前，相對而言患者負擔確實很大。但在列入醫保之后，患者負擔已大幅下降。至2013年4月1日，格列衛在中國專利期到期，監管部門已批準幾款仿制藥上市，相對于原研藥，仿制藥價格亦大幅度下降。

沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心主任楊悅在接受《法人》記者采訪時表示，瑞士格列衛作為原研藥剛進入中國時，由于沒有仿制藥的競爭，所以初期價格非常高。此后，格列衛被加入中華慈善總會的患者援助項目，2017年2月格列衛被納入新版醫保目錄（乙類），隨后也被列入各地醫保目錄中，報銷比例近80%。相關舉措都減輕了患者的負擔。

楊悅同時指出，無論是否有仿制藥，對于低收入群體而言，當其面臨長期用藥的問題時，光靠醫保、加快進口藥品審批流程等，效果雖有，但仍然有限。要解決患者負擔問題，除政府層面的推動之外，還需要商業保險、無償援助機構或者是基金機構等，共同致力協作。

實際上，外界對于專利藥價格的質疑，并非針對創新保護的反對。部分專利藥在早已回收成本的同時，仍在高價銷售，甚至在專利到期之后通過更換包裝或者細微調整重新申請專利。Druker等專家在2013年的公開信中指出，按2001年上市時候的價格，諾華只需兩年便可收回對格列衛的研發所投入的成本。

宋清輝則在接受《法人》記者采訪時表示，我國各有關部門正積極落實抗癌藥降稅的后續措施，督促推動抗癌藥加快降價。此前，通過2017年醫保藥品目錄準入談判，赫賽汀、美羅華、萬珂等15個療效確切但價格較為昂貴的癌癥治療藥品被納入醫保目錄。此外，絕大多數臨床常用、療效確切的藥品都已納入醫保支付范圍。

“可以說，這些藥品納入醫保目錄是一種進步，但是否能夠真正有效降低患者的購藥成本，還需要進一步觀察。”宋清輝認為。

專利保護與人道如何衡量

正如“高風險，高回報”的行業一樣，制藥巨頭在前期投入高額的研發成本，從新藥立項到產品上市，都要耗費大量成本。作為藥品研發，本身就是一項高成本的工作，因此與之對應，當新藥取得成功時，部分制藥企業選擇了更高的售價。

能夠讓其把價位定高并被人所接受的核心，即是其手中的專利，而有了新藥研發的專利，只要在保護期內，藥企可以享受一家獨大的市場氛圍，從而使得自己的權益受到保護，但同時也構成了藥企的壟斷，市場對此一直存在質疑。

宋清輝在接受《法人》記者采訪時直言，這是一種“強盜邏輯”，即便抗癌藥研發成本高，但不一定要有高昂的價格。在自主研發方面，相關部門應該成立相應的獎勵、激勵模式，鼓勵高科技醫療公司參與具有自主知識產權的抗癌藥研究；國家也應該鼓勵投資機構或民間力量，投資、參與到藥品的研發當中；國家還要出臺相應的保護政策，保護國產藥品（非仿制藥）的知識產權。

宋清輝同時指出，專利保護與藥品價格是關于生命和市場的問題。藥品是用來保護病患人群的，專利制度是用來保護藥品研發人群的，兩者既有關系又相矛盾。一款藥品的研發要花費大量的資金，最終的研發成果中包含大量的知識產權和研發者的心血，在市場制度下只有通過銷售這些被稱之為商品的藥品才能回本、盈利。

如果沒有專利制度的保護，藥品的配方、工藝被競爭對手使用，必然會產生劣幣驅逐良幣的情況，讓研發者的投入化為烏有，會讓藥品制造者不再愿意去研發，而是等待新藥上市之后去模仿，也就不會有人愿意研發抗癌藥。

“所以專利保護制度不僅是在保護藥品研發人群，也是在保護病患人群。”宋清輝認為，正是因為藥品研發投入成本高，即便是外界認為原材料價格便宜、藥品價格過于暴利，藥品企業為了收回成本也不得不定高價，所以也讓用藥人承擔了極大的壓力。

史立臣則指出，如果是在專利期之內，藥企維持高價或情有可原，但如果不在專利期之內還維持高價，則有些無賴了。同時史立臣補充道，有些藥企在專利期到期后，為了能繼續憑專利占有市場，維持高價，遂在專利到期后重新申請，但其實產品改變的僅僅是包裝工藝而已。

“專利并不是藥企維持高價的主要原因。”閆素飛在接受《法人》記者采訪時表示，如果能將原研藥整個流程合理整合，配合相關政策措施，或將改變高價藥的現狀。

閆素飛指出，就普通產品而言，20年的專利保護期非常合理。而在抗癌藥物等特殊藥品領域，需要政府要制定相關政策來更加合理的讓仿制藥進入市場，如果簡單的縮短專利保護期，則抗癌藥物的價格只會高，不會低。

國內仿制藥受冷背后

值得注意的是，專利藥在保護期到期之后，政策是允許仿制藥生產的，但國產仿制藥所占市場份額卻并不樂觀。

以格列衛為例，國內生產仿制藥的企業有三家，分別為豪森的“昕維”、正大天晴的“格尼可”、石藥集團“諾利寧”，理論上中國慢粒白血病患者可以以更低廉的價格購買到仿制藥，但實際情況卻并不是這樣。據公開資料顯示，在格列衛的市場份額中，原研廠家瑞士諾華占比80.29%，三家仿制藥企業加起來市場份額僅僅不到20%。

談及原因，楊悅指出，主要還是人們對仿制藥持有懷疑態度，因此即便是格列衛專利保護已過期，國內仿制藥上市，市場份額仍不能與原研藥廠相比。

但楊悅也指出，在政策層面，對于國內仿制藥企業的利好正在不斷落地。比如國務院辦公廳《關于改革完善仿制藥供應保障及使用政策的意見》（國務院辦公廳20號文，2018年3月21日發）明確，要加快仿制藥一致性評價，將通過一致性評價的藥品及時納入采購目錄，藥品集中采購機構要按藥品通用名編制采購目錄，促進與原研藥質量和療效一致的仿制藥和原研藥平等競爭；制定鼓勵仿制的藥品目錄，以需求為導向，鼓勵仿制臨床必需、療效確切、供應短缺的藥品，鼓勵仿制重大傳染病防治和罕見病治療所需藥品、處置突發公共衛生事件所需藥品、兒童使用藥品以及專利到期前一年尚沒有提出注冊申請的藥品；促進仿制藥替代使用發揮基本醫療保險的激勵作用，加快制定醫保藥品支付標準，與原研藥質量和療效一致的仿制藥、原研藥按相同標準支付，通過醫保支付激勵約束機制，鼓勵醫療機構使用仿制藥；明確藥品專利實施強制許可路徑，依法分類實施藥品專利強制許可，提高藥品可及性，鼓勵專利權人實施自愿許可等。

史立臣表示，國內藥企與其發力仿制藥市場，不如直接與外企合作，國外藥企提供技術，國內企業為其在國內的銷售、開發市場等提供服務，雙方展開合作，合作共贏，對于銷售利潤等進行協商分配，通過合作使得國內的仿制藥研發得到更好的提速。

代購之外還能做什么

近年來，屢屢出現的海外代購仿制藥品事件，引起了監管部門的重視，讓專利藥銷售價格下降，讓仿制藥更廉價且更快地上市等，也成為相關部門正在著力解決的問題。

閆素飛在接受《法人》記者采訪時表示，近些年來，國家對于抗癌藥的降價做出了努力，從降低關稅、醫保覆蓋等一些措施來看，也確實有效地降低了部分藥品的價格。

比如，經過2016年和2017年兩輪國家醫保談判，赫賽汀、美羅華等15個臨床常用、療效確切但價格較為昂貴的癌癥治療藥品被納入醫保目錄，一些藥品價格甚至被“腰斬”，同時閆素飛也指出，普及范圍仍然有限，后期還需要加大措施。

“國家的這些舉措對抗癌藥的價格而言的確起到了緩解作用，但由于這些產品的價格本身就偏高，因此緩解的效果對于用藥人群而言或許沒有太多的感受。”宋清輝亦指出，希望相關部門能通過一系列措施惠及更多的用藥人群。

楊悅則對此表示，專利鏈接制度的引入，包括其中涉及的專利挑戰、后續的數據保護制度相互配合，將使得國內仿制藥得到長足的發展。

《法人》記者查閱相關資料顯示，“藥品專利鏈接制度”是指將仿制藥的上市注冊與專利藥的專利保護進行鏈接的一種制度。2017年5月國家食品藥品監督管理局發布的《關于鼓勵藥品醫療器械創新保護創新者權益的相關政策（征求意見稿）》，以及2017年10月，中共中央辦公廳和國務院辦公廳聯合發布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》等文件，均意在推進藥品專利鏈接制度在中國落地實施。

近來，針對抗癌藥的切實舉措更是不斷，比如部分藥企已經開始下調抗癌藥的采購價格，據北京醫藥集中采購服務中心于7月4日發布的提醒顯示，輝瑞和西安楊森等公司已通過北京市藥品陽光采購自主降價功能，主動申請降低了部分藥品供貨價格，其中不乏抗癌藥物。

以克唑替尼（賽可瑞）為例，該藥主要用于治療非小細胞肺癌，于2011年8月獲得美國食藥監局優先審批批準上市。原掛網價5.34萬元的克唑替尼（250mg規格），每盒將降價2078元，降價幅度為3.9%。另外，值得期待的是，醫保目錄外的獨家抗癌藥的醫保準入談判，也在不斷推進之中。