三黃四物散外敷治療0級糖尿病足療效及對血清生長因子的影響

范婷婷，石立鵬，杜旭勤，程 萍，李新華，左 儀

(1. 湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2. 重慶市墊江縣中醫院，重慶 408300)

糖尿病足是糖尿病患者晚期嚴重并發癥之一，是在長期高血糖的內環境下，以下肢血管、神經及感染病變為病理基礎，下肢皮膚、骨或關節等組織感染、破潰和壞疽為主要臨床表現的代謝性疾病，發展到終末期往往以截肢結束。根據國外數據顯示，15%～20%的糖尿病患者發生足潰瘍，1%的患者被截肢[1]。全球下肢截肢研究組的結果顯示，截肢患者中25%～90%截肢原因與糖尿病相關，糖尿病足患者病變后期截肢的總人數是非糖尿病患者的15倍[2-3]。糖尿病足治愈率低、治療周期長、醫療費用高、預后差，給社會和患者家庭帶來沉重的負擔。當前研究認為，糖尿病足潰瘍創面難愈合機制與細胞因子、血管因子等有關，其中生長因子及其受體相對或絕對缺乏就是一個重要因素[4]。本研究觀察了三黃四物散外敷治療0級糖尿病足患者的療效及對血清生長因子的影響，旨在為早期防治糖尿病足、延緩發病進程、降低截肢率及病死率提供更有效方法，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 糖尿病足診斷參照2013年版《糖尿病足診治指南》[5]：①有明確的糖尿病病史或已確診糖尿病；②有下肢麻木、乏力、沉重感，伴有間歇性跛行、下肢靜息痛等癥狀；③超聲彩色多普勒檢查提示肢端血管狹窄，血流量減少；④肌電圖檢查顯示周圍神經傳導速度減慢，或肌電圖體感誘發電位有異常變化。糖尿病足分級診斷參照Wagner分級標準[6]：0級，存在危險要素可誘發足潰瘍，臨床上目前無潰瘍；1級，表淺潰瘍，臨床無感染；2級，深部組織形成潰瘍，臨床上常合并軟組織炎，無局部膿腫或誘發骨感染；3級，深部組織潰瘍，有局部膿腫或病變累及骨組織，引起骨感染等；4級，肢端局限性壞疽；5級，全足壞疽。中醫辨證標準參照2011年版《糖尿病中醫防治指南糖尿病足》[7]制定的熱毒傷陰、瘀阻脈絡證診斷標準，主癥為足局部紅腫熱痛，口渴喜冷飲；次癥為神疲乏力，煩躁易怒，趺陽脈可觸及或減弱；舌象：舌質暗紅，舌苔薄黃或灰黑；脈象：脈弦數或洪數。在證候診斷時，具備上述主癥1項、次癥2項，結合舌脈即可診斷。癥候記分標準按主癥無、輕度、中度、重度分別記0，2，4，6分，次癥無、輕度、中度、重度分別記0，1，2，3分。

1.2 納入標準 ①符合西醫糖尿病足及其0級分級診斷標準；②中醫辨病為脫疽、消渴、血痹，辨證為熱毒傷陰、瘀阻脈絡證；③未采取中藥外用療法，若已使用則在停用2周后進入觀察治療；④簽署知情同意書，自愿參加本項研究。

1.3 排除標準 ①不符合上述診斷標準者；②除外由其他原因引起的下肢血管病變者；③近期內有糖尿病酮癥酸中毒等急性并發癥以及合并感染者；④處于妊娠、哺乳期及有妊娠意向或妊娠試驗陽性(測尿HCG)者；⑤合并嚴重的心、腦、肺或肝腎功能不全者；⑥糖尿病下肢潰瘍或壞疽者。

1.4 一般資料 選擇2016年5月—2017年5月重慶市墊江縣中醫院內分泌科收治且符合上述標準的0級糖尿病足住院患者80例，采用Doll’s臨床病例隨機表法分為2組：治療組40例，男26例，女14例；年齡40～70(55.30±10.28)歲；糖尿病病程4～18(12.31±4.51)年；空腹血糖(6.64±2.29)mmol/L；糖化血紅蛋白(6.17±1.22)%。對照組40例，男21例，女19例；年齡42～68(53.12±11.40)歲；糖尿病病程5～20(13.10±3.80)年；空腹血糖(6.59±2.15)mmol/L；糖化血紅蛋白(6.43±0.91)%。2組患者性別、年齡、糖尿病病程、空腹血糖、糖化血紅蛋白比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5 治療方法 2組患者均予以糖尿病基礎治療：糖尿病健康宣教、飲食控制、適量運動，并根據患者血糖波動情況選擇口服降糖藥或肌注胰島素，控制空腹血糖<7.0mmol/L、餐后2h血糖<11.0mmol/L，并選擇適當藥物將血壓、血脂控制在正常范圍。對照組在糖尿病基礎治療上予口服甲鈷胺片[衛材(中國)藥業有限公司，國藥準字H20143107]0.5 mg/次，3次/d。治療組在對照組治療基礎上加用三黃四物散(本院內分泌科制劑)外敷，藥物組成：黃連40 g、黃柏40 g、黃芩40 g、生地黃30 g、赤芍30 g、當歸30 g、川芎30 g、玄參30 g、牡丹皮30 g、地骨皮30 g、雞血藤30 g、川牛膝30 g、土鱉蟲20 g、全蝎20 g，上述藥物共為細末，加醋調勻，不需加熱，從雙下肢髕骨下緣至足趾均勻涂抹，涂抹厚度2～3 mm，外敷前注意患者皮膚有無破損，如有破損禁止涂抹，外敷過程注意觀察患者反應，敷完后用清水沖洗，每次20 min，每日3次。2組均連續治療4周后進行療效評估。

1.6 觀察指標 ①觀察2組治療后臨床癥狀(靜息痛、下肢感覺異常、間歇性跛行)療效、中醫證候療效。參照2002年版《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]制定評價標準，臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本未見，中醫證候積分較治療前減少90%以上；顯效：臨床癥狀、體征較治療前顯著減輕，中醫證候積分較治療前減少>70%～90%；有效：臨床癥狀、體征較治療前均有好轉，中醫證候積分較治療前減少>30%～70%；無效：臨床癥狀、體征較治療前均無明顯改善，甚或加重，中醫證候積分較治療前減少小于30%。②觀察2組治療前后腓總神經、腓腸神經、腓淺神經、脛后神經的感覺神經傳導速度變化。③檢測2組治療前及治療7 d、14 d、21 d、28 d血清血管內皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)水平。④觀察2組血尿便常規、肝腎功能變化情況以及局部皮膚變態反應發生情況。

1.7 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統計分析。計數資料采用2檢驗；計量資料采用均數±標準差±s)表示，比較采用t檢驗，等級資料則采用Wilcoxon秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.2 2組中醫證候療效比較 治療組中醫證候總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組中醫證候療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組治療前后下肢感覺神經傳導速度比較治療前2組腓總神經、腓腸神經、腓淺神經、脛后神經的感覺神經傳導速度比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組腓總神經、腓腸神經、腓淺神經、脛后神經的感覺神經傳導速度均明顯增快(P均<0.05)，且治療組均明顯快于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后下肢感覺神經傳導速度比較±s，m/s)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.4 2組治療前后血清生長因子水平比較 治療前2組血清VEGF、EGF水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后各個監測點2組血清VEGF、EGF水平均呈上升趨勢，組內比較差異均有統計學意義(P均<0.05)；治療7，14，21，28 d時，治療組血清VEGF水平均顯著高于對照組(P均<0.05)；治療7 d時，2組血清EGF水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療14，21，28 d時，治療組血清EGF水平均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清VEGF、EGF水平比較±s，pg/mL)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.5 2組安全性比較 治療4周后，2組患者血常規、尿常規、肝腎功能均未見明顯異常，也未出現皮膚變態反應。

3 討 論

糖尿病足是由血管病變引起下肢缺氧、缺血，組織壞死，加上神經病變致局部感覺障礙，易于發生損傷且合并感染。糖尿病足一旦發病，發展迅速，病情危重，臨床治療較為棘手。研究表明全球每30秒就有1例因糖尿病足而截肢患者[9]，高致殘率、高病死率嚴重危害患者的身心健康。糖尿病足復雜性、難治性的影響因素主要有應激反應、代謝障礙、生長因子缺乏等[10]。糖尿病足后期形成潰瘍，潰瘍創面的愈合需大量細胞因子參與，其中生長因子VEGF和EGF在創面愈合中作用顯著。VEGF與血管內皮細胞膜上的對應受體結合，促進血管新生；EGF主要生物學效應為促進細胞增殖及再生皮膚新細胞[11-12]。有研究表明，在糖尿病足潰瘍早期，VEGF和EGF表達受到抑制，與正常皮膚比較處于低表達水平[12]。提高VEGF和EGF的表達量，可以促使毛細血管增殖，改善創面的血液循環，加速上皮細胞生長，從而加速創面的愈合進程[13]。故如何促進VEGF和EGF的表達對于治療糖尿病足非常關鍵。

中醫學將糖尿病足歸于“脫疽”“血痹”等范疇，消渴日久，陰津虧損，陰損及陽，陰損耗氣，故氣陰、陰陽俱虛，脾氣虛，水濕運化失調，濕邪浸淫，復感外邪，日久化熱蘊毒，腐蝕筋肉；陰損耗氣，氣為血之帥，血為氣之母，氣行則血行，氣虛則無力推動血液運行，血滯成瘀，陽虛生寒，寒則血瘀，兩者共同致瘀，血瘀不能溫陽筋肉，致筋脈骨肉化腐成膿；血瘀脈絡，氣、陰、陽俱虛，營衛失調，骨枯髓涸肉腐，發為“脫疽”。《理淪駢文》云：“外治之理，即內治之理，外治之藥，即內治之藥，所異者法耳。醫理藥性無二，而法則神奇變幻。”外治的辨證用藥與內治的辨證用藥是一致的，僅給藥途徑不同而已，故本研究針對糖尿病足熱毒傷陰、瘀阻脈絡證患者，采用清熱解毒、活血止痛之藥加醋調和外敷治療，結合西醫治療控制全身癥狀，以消除紅腫。三黃四物散方藥以黃連解毒湯去梔子和四物湯為基礎方，配以玄參、牡丹皮滋陰降火，地骨皮涼血降火，雞血藤、川牛膝補血活血。其中首載于《肘后備急方》的黃連解毒湯是清熱解毒的代表方劑，主治一切實熱火毒證，黃連、黃芩、黃柏三藥皆為苦寒之品，協同力挫三焦之火毒，現代藥理學研究發現黃連解毒湯具有抗缺血、抗炎作用[14]。四物湯功效為養血活血，其不僅具有抑制血小板聚集、改善血流變及微循環、抗心肌缺血等作用，還具有抗缺氧、抗氧化、降血脂等多種功效[15]，其中抗氧化作用與該方的溶栓、抗凝等效應可能起到相輔相成效果，共同改善“血瘀”癥狀[16]。佐以土鱉蟲、全蝎蟲類藥，取其“善行蠕動”之特性，功在走竄，既可消癥化瘀，又能攜諸藥直達病所，配合活血藥，藥效更佳。

本研究結果顯示，三黃四物散外敷治療0級糖尿病足可明顯改善患者靜息痛、下肢感覺異常、間歇性跛行癥狀及相應中醫證候，提高下肢腓總神經、腓腸神經等神經的感覺神經傳導速度，提高生長因子VEGF、EGF水平。提示三黃四物散外敷可通過促進生長因子表達而緩解糖尿病足的發展。而中醫治療糖尿病足各家辨證不一，臨床中應集眾家之言，結合辨證，內外同治，結合西醫理論和方法，早期積極干預，減輕患者痛楚。