坤泰膠囊聯合小劑量戊酸雌二醇治療更年期綜合征療效觀察

楊云華，許蘇華

(江蘇省丹陽市第二人民醫院，江蘇 丹陽 212300)

更年期綜合征(MPS)又稱圍絕經期綜合征，是性激素水平波動所引起的一系列血管舒縮、神經心理和軀體綜合癥狀，其中最典型的為潮熱、潮紅，其他還包括胸悶、心悸、頭暈頭痛、失眠、月經紊亂、煩躁抑郁等，嚴重影響了患者的工作和生活。隨著現代社會工作和生活節奏的改變，婦女來自各方面的壓力逐漸增加，這使得MPS的發病率不斷上升。國內外西醫主張以激素療法作為該病的主要治療措施[1-2]，但是短期或長期用藥所帶來的不良反應如體質量增加、陰道不規則流血、乳房脹痛、婦科腫瘤和心血管事件風險增大等，均在一定程度上影響患者的生活質量，并導致服藥依從性下降[3]，這限制了激素療法在臨床的廣泛應用。中藥坤泰膠囊具有滋陰清熱、安神除煩之功效，其對于MPS的療效和安全性已得到臨床證實[4-5]，這兩類藥物聯合應用是否可以在減少激素用量的同時保證臨床療效是探索的新方向，目前國內鮮有對這方面的研究報道。本院應用坤泰膠囊聯合小劑量的傳統雌激素制劑戊酸雌二醇治療MPS患者，并與單獨應用常規劑量雌-孕激素復合制劑進行臨床療效和安全性的比較，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2016年2月—2017年2月本院就診的MPS患者136例。納入標準：①符合《絕經期管理與激素補充治療臨床應用指南(2012 版)》[6]中MPS的診斷標準，且中醫辨證屬陰虛火旺證；②均為自然絕經，且絕經時間在3個月以上；③入組前3個月內未使用過雌激素和孕激素類藥物。排除合并有嚴重肝腎功能不全、婦科腫瘤、血液系統疾病、自身免疫系統疾病以及未控制的內分泌系統疾病和心腦血管疾病患者。136例患者年齡42～60(48.54±3.41)歲，病程5～38(21.42±5.60)個月，停經時間13～45(27.68±6.14)個月。將患者隨機分為觀察組和對照組各68例。觀察組年齡(48.16±4.10)歲，病程(21.23±6.21)個月，停經時間(27.85±6.57)個月；對照組年齡(48.67±3.65)歲，病程(21.50±5.87)個月，停經時間(27.46±5.56)個月。2組年齡、病程、停經時間比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組患者給予坤泰膠囊(商品名：和顏，貴陽新天藥業股份有限公司生產)口服，4粒/次，3次/d，同時給予戊酸雌二醇片(商品名：補佳樂，拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司生產)口服，0.5 mg/次，1次/d；對照組患者給予戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司生產，商品名：克齡蒙)口服，每日1片，無間斷服用21 d：先服11片白片(戊酸雌二醇2 mg/片)，再服10片淺橙紅色片(戊酸雌二醇2 mg+醋酸環丙孕酮1 mg/片)，停藥1周，再次進入第2個療程。2組均以4周為1個療程，連續治療3個療程。囑患者每個療程末至醫院復診。

1.3 觀察指標 治療前和治療1個療程、2個療程、3個療程末分別檢測2組患者血清雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)，進行陰道脫落細胞涂片檢查計算陰道細胞成熟值評分，并采用Kupperman評分(K評分)評估相關癥狀的改善情況，更年期生存質量量表(MENQOL)評估生存質量的改善情況，同時進行血常規、尿常規、肝腎功能檢測。K評分標準：潮熱汗出為4分，耳鳴麻木刺痛、失眠、煩躁為2分，憂郁、頭暈、疲倦、肌肉關節痛、頭痛、心悸、皮膚瘙癢、陰道干疼為1分，每個癥狀按照無、輕度、中度、重度分別乘以0，1，2，3后再相加得到總分。MENQOL評分標準：該量表共包括29個項目，分為血管舒縮、心理、生理、性生活4個維度，每個條目依據癥狀嚴重程度計分，0分為無癥狀，6分為癥狀極為嚴重。陰道細胞成熟值評分標準：在低倍顯微鏡下計數100個不同層的細胞，陰道細胞成熟值評分=(底層細胞數×0+中層細胞數×0.5+表層細胞數×1)。

2 結 果

2.1 2組K評分變化比較 治療前2組患者K評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，并隨療程進行逐漸下降(P均<0.05)；觀察組1個療程末時K評分顯著低于對照組(P<0.05)，2，3個療程末時觀察組K評分略低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后K評分變化比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.2 2組生存質量比較 治療前2組各維度評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，并隨療程進行逐漸下降(P均<0.05)，觀察組治療1，2，3個療程末時血管舒縮維度評分，以及2，3個療程末時心理維度和性生活維度評分均顯著低于對照組(P均<0.05)，2組各療程末生理維度比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MENQOL評分比較±s，分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組E2、FSH和陰道細胞成熟值評分比較 治療前2組血清E2、FSH和陰道細胞成熟值評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，2組E2和陰道成熟值評分隨療程進行逐漸上升(P均<0.05)，FSH逐漸下降(P均<0.05)，觀察組治療1，3個療程末時E2水平顯著低于對照組(P均<0.05)，而治療1，2，3個療程末時2組FSH和陰道成熟值評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表3。

2.4 2組不良反應比較 2組治療期間均未發現血尿常規、肝腎功能異常情況。觀察組出現不規則陰道出血5例(7.35%)、乳房脹痛4例(5.88%)、腹脹1例(1.47%)，對照組出現不規則陰道出血6例(8.82%)、乳房脹痛12例(17.65%)、腹痛2例(2.94%)。觀察組乳房脹痛發生率顯著低于對照組(P<0.05)，其余不良反應發生率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

表3 2組治療前后血清E2、FSH和陰道細胞成熟值評分比較±s)

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

女性內分泌生殖系統主要包括分泌促性腺激素釋放激素(GnRH)的下丘腦，分泌FSH和促黃體生成素(LH)的垂體，以及分泌雌激素的卵巢。三者共同組成下丘腦-垂體-卵巢軸(H-P-O軸)，調節女性生殖功能。GnRH刺激垂體內嗜堿性細胞分泌FSH和LH，并協同卵泡膜細胞和顆粒細胞合成雌激素E2。婦女絕經前后卵巢功能逐漸衰退，卵泡膜細胞和顆粒細胞線粒體受損，E2分泌相對減少，降低其對垂體的負反饋作用，導致FSH和LH水平失代償性升高，最終H-P-O軸平衡反饋失調，從而影響自主神經系統及其支配的各器官生理功能，引發MPS，出現一系列生理、心理和神經內分泌癥狀。

目前，西醫認為激素療法是MPS最為有效的治療手段，單純雌激素是臨床應用時間最長且最為廣泛的方法，但發生陰道出血、子宮內膜增厚等的風險較高，小劑量雌孕激素聯合應用可降低這一風險，因此使用雌孕激素復合制劑成為了目前激素療法的趨勢[7]。但是絕經后服用激素雖然可能在短期內顯著改善相關癥狀，長期服用還可預防骨丟失，降低骨質疏松引發的骨折風險，但長期用藥可能導致乳腺癌、子宮內膜癌、心血管事件等的風險增大[8]，這一點在臨床上應當予以重視。

中醫典籍《金匱要略》中關于“臟躁”“百合病”的記載與MPS有很多類似之處，多是由于臟腑失養所導致的精神、軀體癥狀。該病以肝腎虧虛為病機，表現為陰虛火旺之證，治療上應以補肝益腎、滋陰養血、清心降火等為主。坤泰膠囊是以熟地黃、黃連、白芍、黃芩、阿膠、茯苓為主要成分的中成藥制劑。熟地黃補血滋潤、益精填髓，為君藥；黃連泄心火、清心熱、除郁悶，白芍平肝養血、斂陰止汗，阿膠補血養血、滋陰潤燥，三者共同為臣藥，其中黃連與熟地黃配伍增強滋陰降火、清心除煩之效，白芍、阿膠與熟地黃配伍則使滋陰養血的功效顯著增強；黃芩瀉火除熱，茯苓健脾寧心，既為補益腎精提供源泉，亦發揮安神除煩助眠之效，二者共為佐藥；諸藥合用，共同發揮補益腎精、柔肝養血，滋陰清熱、安神除煩的功效，標本兼治，從多方面改善MPS的相關癥狀。臨床研究顯示[9-10]，坤泰膠囊可有效提高MPS患者血清E2水平，使陰道成熟細胞指數右移；動物學實驗結果表明[11]，該藥可降低老齡雌性大鼠FSH、LH和睪酮水平，升高E2水平，改善其MPS癥狀。因此，本研究將其與小劑量雌激素戊酸雌二醇聯合應用作為觀察組，并與雌孕激素聯合制劑戊酸雌二醇片/雌二醇環丙孕酮片進行比較。觀察組方案中戊酸雌二醇的劑量較常規減半，為0.5 mg/d，但是對照組方案中戊酸雌二醇的劑量為2 mg/d。

K評分是評價MPS臨床癥狀總體情況的常用指標，本研究結果顯示，隨著療程進行，兩種方案均可顯著降低K評分，觀察組在治療1個療程末時K評分顯著低于對照組，2，3個療程末時略低于對照組，但差異無統計學意義，說明兩種方案均可顯著改善MPS患者的臨床癥狀，但觀察組方案起效更快，療效更為顯著。雖然觀察組方案中雌激素的劑量較小，但坤泰膠囊與雌激素的雙重作用使得患者的癥狀改善更為快速而有效。MENQOL是加拿大學者依據心理測量學方法所研制出的，用于評價MPS患者的整體生存質量，本研究中，隨著療程進行，2組患者MENQOL均得到顯著改善，觀察組治療1，2，3個療程末時血管舒縮維度評分，以及第2，3個療程末時心理維度和性生活維度評分均顯著低于對照組，說明兩種方案均使MPS患者的生存質量得到顯著改善，但觀察組方案對血管舒縮癥狀、心理癥狀和性生活癥狀的改善更為顯著，在生理癥狀方面則與對照組方案無明顯差異。

在激素水平方面，2組E2和陰道成熟值評分均隨療程進行逐漸上升，FSH則逐漸下降，觀察組治療1，3個療程末時E2水平顯著低于對照組，但治療1，2，3個療程末時2組FSH和陰道成熟值評分比較差異均無統計學意義，說明觀察組方案對E2的升高作用不如對照組，相對更為緩和，這可能是由于觀察組方案中戊酸雌二醇劑量較低所致。但是2組FSH和陰道成熟值評分比較差異無統計學意義，說明坤泰膠囊可能從多方面調節H-P-O軸的平衡，從而改善MPS癥狀[12]，但其具體機制還有待進一步分析。在不良反應方面，由于坤泰膠囊不含有性激素成分，對乳腺、子宮內膜的影響極小，再加上雌孕激素復合制劑對陰道出血、子宮內膜增厚的抑制作用，2組陰道不規則流血的發生率無顯著差異，但是觀察組乳房脹痛發生率仍顯著低于對照組，可能也在一定程度上增加了依從性，并有利于改善患者的生存質量。

綜上所述，與使用雌孕激素復合制劑相比，坤泰膠囊聯合小劑量戊酸雌二醇可更為快速有效地改善MPS患者的臨床癥狀，有利于生存質量的提高，且雌激素樣作用更為緩和，不良反應更輕微，但其具體作用機制、遠期療效和安全性還有待進一步探索。