吉蘭-巴雷綜合征神經電生理診斷標準回顧

陳 時， 張 煒，郭軍紅

（1.山西醫科大學第一醫院 神經內科，山西 太原 030001；2.赤峰市醫院 神經內科，內蒙古 赤峰 024000）

吉蘭-巴雷綜合征 (Guillain–Barré syndrome,GBS)是一種主要累及周圍神經系統的免疫介導性疾病.表現為急性或亞急性起病的四肢對稱的上行性遲緩性癱瘓，腱反射減弱或消失，可有感覺神經、顱神經和自主神經的損害，發病前3周內多有前驅感染，前驅事件主要有腹瀉、上呼吸道感染、疫苗接種、手術、外傷等，依據典型的前驅事件、癥狀體征、腦脊液蛋白-細胞分離現象及神經電生理改變可對GBS做出明確的診斷[1,2].在治療上，研究顯示靜脈注射用免疫球蛋白治療和血漿置換治療療效相似，但由于血漿置換對患者創傷大且價格更為昂貴，一般不作為首選治療方案，故目前多選用靜脈注射用免疫球蛋白治療GBS[3].該病有急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病 (acute inflammatory demyelinating polyneuropathy,AIDP)、急性軸索性運動神經病 (acute motor axonal neuropathy,AMAN)、急性軸索性運動感覺神經病 (acute motor sense axonal neuropathy,AMSAN)、米勒-費雪綜合征 (Miller-Fisher syndrome,MFS)、Bickerstaff’s腦干腦炎等多種變異型.GBS各亞型病理改變、發病機制均有不同，神經電生理改變、臨床表現和疾病預后也不盡相同，因此各亞型間的鑒別診斷以及及早發現可提示預后的特征就顯得尤為重要.

自1916年GBS在法國被發現至今，對GBS的研究已經超過100年，本文將詳細帶大家回顧這100多年對GBS神經電生理診斷標準的研究.

1 吉蘭-巴雷綜合征早期診斷標準

20世紀初期法國正處于第一次世界大戰當中，1916年的索姆河戰役是第一次世界大戰中規模最大的戰爭，這一戰役中有一名士兵出現了進行性的四肢無力和麻木，Andre Strohl教授在查體的過程中發現了他特異性的四肢腱反射的減弱，隨后Andre Strohl教授對其進行了神經電生理檢查，發現這名士兵周圍神經電生理的異常表現，在發現了第二例病人后George Guillain、Jean Barre'和Andre Strohl三人對這兩個病例進行了報道，吉蘭-巴雷綜合征也由此得名.[4]

1978年美國國立衛生研究院制定了第一個得到公認的GBS診斷標準，該標準中描述了診斷GBS的特征性癥狀、體征，并且詳細介紹了肢體無力的進展性和對稱性，感覺神經、顱神經、自主神經受累的特征，同時對前驅事件進行了界定.該診斷標準中還提到了腦脊液檢查中蛋白-細胞分離的現象和神經電生理檢查異常在GBS診斷上的意義.其中在神經電生理檢查標準中提到近80%的GBS患者出現神經傳導減慢甚至神經傳導阻滯，運動神經傳導速度常低于正常人的60%，末梢潛伏期可延長至正常的3倍，F波傳導速度常有減慢，且并非所有神經均受累及，但對上述各種電生理檢查異常仍未制定明確的診斷標準.[5]

1981年Asbury對NIH在1978年制定的診斷標準進行了解讀、補充和修改.他提出了對GBS五種變異型模型的診斷設想，這五種模型分別為MFS、感覺缺失和腱反射消失、多顱神經炎、單純自主神經障礙、慢性獲得性脫髓鞘性神經病[6].文中對神經電生理的診斷標準未做出修改和補充.

2 吉蘭-巴雷綜合征神經電生理診斷標準的發展

1985年Albers等人回顧性研究了180例診斷為AIDP的病人的神經電生理檢查結果，定義了傳導速度、遠端潛伏期、傳導阻滯、F波的概念，明確表達了這五個概念在周圍神經脫髓鞘診斷當中的意義，并且首次擬定了一個AIDP的神經電生理診斷標準，通過該神經電生理檢查標準對這180例AIDP患者進行診斷，在5周內的電生理檢查結果中，87%的患者可診斷為髓鞘脫失，10%的患者診斷不明確，而有3%的患者體現出軸索損害的特征，大約在第6-10周時患者的神經電生理異常開始恢復，而這與患者在臨床表現上的恢復時間相吻合.[7]

1990年Asbury和Cornblath再次對NIH制定的GBS診斷標準進行了解讀和補充.文中詳細描述了髓鞘脫失的患者神經電生理檢查中傳導速度下降、傳導阻滯、波形離散、遠端潛伏期延長、F波出波率下降和F波潛伏期延長這幾個概念的具體指標，以及診斷髓鞘脫失時各個指標所需達到的最低標準，上述診斷標準見表1[8,9].經后期大量的臨床應用發現，這一標準所設計的各項指標過于嚴格，導致臨床中AIDP的診斷陽性率下降，故后期出現的各診斷標準多是基于1985年Albers等人的診斷標準制定[10].

1995年，Ho等人在一篇研究中國北方GBS和空腸彎曲菌感染及抗糖酯類抗體之間關系的文章中提出了AIDP和AMAN兩種亞型的電生理診斷標準，該診斷標準是參照1985年Albers等人所提出的診斷標準進行修改、總結的，要求神經電生理檢查需為發病2周內所行，這篇文章中也首次對AMAN亞型制定了規范的電生理診斷標準，Ho等人的診斷標準見表2.[11]

表1 Asbury和Cornblath的周圍神經脫髓鞘的電生理診斷標準

表2 Ho等人的GBS神經電生理診斷標準

3 傳導阻滯的研究

1998年Hadden等人收集了369位GBS患者，在患者發病15天內行第一次神經電生理檢查，在其后4周-6周時行第二次神經電生理檢查，根據患者電生理檢查結果將369位患者分為脫髓鞘組、軸索損害組、無反應組、正常組及不可分類組5組，他們發現患者在兩次電生理檢查中表現并不一致，第一次電生理檢查中脫髓鞘組的4%的患者演變為軸索損害組，5%演變為無反應組；第一次電生理檢查診斷為軸索損害的有10人，其中6人演變為脫髓鞘組，3人演變為不可分類組，1人仍為軸索損害組；第一次電生理檢查為無反應組的5人演變為脫髓鞘組，4人仍為無反應組；9位正常的患者5人在第二次電生理檢查中不再正常，多數變為不可分類組；而一半的不可分類組患者演變為脫髓鞘組，Hadden認為這種現象可能是局限性運動傳導阻滯導致的.從而Hadden等人在Ho等人的GBS電生理診斷標準的基礎上進一步修訂，加入了傳導阻滯明確的定義，他們將局限性運動傳導阻滯定義為：當遠端復合肌肉動作電位 (Distal Compound Muscle Action Potential,dCMAP)大于等于LLN的20%時pCMAP/dCMAP小于0.5(Proximal Compound Muscle Action Potential,pCMAP)，其余診斷標準與Ho等人的診斷標準相似[12].

同樣是在1998年，Kuwabara等人也發現了可逆性傳導阻滯這一現象，這種現象發生在因為存在明確的CMAP波幅的下降而診斷為AMAN的病人當中，這一現象也引發Kuwabara等人的思考，CMAP波幅下降是否就可以明確的診斷為AMAN[13].

2010年Norito Kokubun等人收集了1999年-2008年間的54個病例，對患者的正中神經、尺神經、腓神經、脛神經進行神經電生理檢查，該實驗根據Ho等人的神經電生理診斷標準對患者進行診斷，將54位病人分為AIDP組和AMAN組，在發病2-16天行第一次神經電生理檢查，隨后于2-14周行第二次神經電生理檢查，發現最初診斷為AMAN亞型的病人在第二次電生理檢查時均診斷為AMAN,而最初診斷為AIDP的病人有7人在第二次電生理檢查后診斷為AMAN，Norito Kokubun等人認為之前的診斷標準都是以假設AMAN的病人只存在軸索損害為基礎而制定的診斷標準，但是AMAN患者中很多都存在傳導阻滯，這就使AMAN亞型出現了AIDP亞型的部分電生理特征，最終造成電生理診斷上的偏差.[14]

2012年Uncini等人對GBS既往的診斷標準進行回顧，也提出Hadden等人和Ho等人所制定的診斷標準是建立在AMAN病人只存在軸索損害的基礎上的，而在肌萎縮側索硬化癥和軸索型GBS的電生理檢查中我們也觀察到，當軸索變性，CMAP波幅非常低的時候可以出現潛伏期延長及傳導速度的下降，而且在抗神經節苷脂抗體陽性的AMAN患者中存在快速可逆性傳導阻滯這一現象，他建議未來需要繼續研究GBS神經電生理診斷，制定出更合理的診斷標準，并應該將可逆性傳導衰竭考慮在內.研究中Uncini等人對患者的神經電生理檢查進行了連續的記錄，發現兩次電生理檢查AMAN、AIDP及不可分類組患者的數量均有變化，第二次檢查中的AMAN患者是第一次檢查的二倍，且由AIDP亞型及不可分類組轉變為AMAN組的患者抗神經節苷脂抗體都是陽性的，Uncini認為這種快速可逆性傳導阻滯也許可以解釋為什么抗神經節苷脂抗體陽性的AMAN患者恢復得更為迅速、更為完全.[15]

2014年，Créange等人對抗神經節苷脂抗體復合物和軸索型GBS的傳導阻滯之間的關系進行研究，發現AMAN亞型神經節苷脂位于Ranvie結的軸膜，抗神經節苷脂抗體結合于軸膜的神經節苷脂，激活補體，產生免疫復合物，使電壓門控鈉通道消失，神經傳導崩潰，產生可逆性傳導阻滯，證實了在AMAN亞型早期可逆性傳導阻滯現象的機制，這也使得早期、單次的電生理檢查不能完全確定患者的電生理亞型，而使用既往并未將可逆性傳導阻滯考慮在內的電生理診斷標準對患者的亞型進行診斷，可能會在這一部分患者中產生明確的偏差.[16]

同年Uncini對GBS近百年的病理生理學機制的研究進行總結，并對依據目前診斷標準如何對GBS患者亞型進行診斷這一問題表達了自己的想法，AMAN有短暫、可逆的傳導阻滯，但不伴有代表髓鞘再生的波形離散現象，我們在臨床中若是沒有識別出遠端可逆性的傳導阻滯就有可能只根據CMAP波幅下降這一特征錯誤的將患者診斷為軸索型GBS，但我們若是將這種可逆性的傳導阻滯與AIDP的傳導阻滯混淆的話，就有可能錯誤的將AMAN診斷為AIDP.但是可逆性傳導阻滯的診斷是經驗性診斷，我們只有通過連續的做神經電生理檢查才能明確是否存在可逆性傳導阻滯.Uncini在文章的結尾對GBS亞型的診斷提出建議：應該在發病第一周和第三周分別進行神經電生理檢查，發病第一周的電生理檢查可以用來明確是否存在急性的神經病，而發病第三周所行的電生理檢查可以明確的診斷GBS亞型.如何在發病第三周的電生理檢查中識別AMAN和AIDP呢？Uncini認為，如果在發病第三周時運動神經傳導速度下降、遠端潛伏期的延長和波形離散都進行性得加重，可以診斷其為AIDP；如果在發病第三周時dCMAP波幅不變或進一步下降提示AMAN；而在第三周時dCMAP波幅或傳導阻滯快速的恢復，而且沒有波形離散的時候就可以診斷其為可逆性的軸索功能障礙.[17]

目前Uncini的這個觀點也是臨床中較為常用的觀點，臨床工作中通常結合Hadden等人、Ho等人的GBS電生理診斷標準，再對GBS患者進行至少兩次、間隔至少2周的電神經生理檢查，大部分患者可以明確其電生理亞型.

4 吉蘭-巴雷神經電生理診斷發展前景

就像Rajabally等人在2015年提出的診斷標準[18]一樣，越來越多的人致力于GBS神經電生理診斷標準的研究，制定了許多新的、考慮了可逆性傳導阻滯的診斷標準，相信未來GBS電生理亞型的診斷也將會更加明了.