IL-18、TNF-α與高血壓病左室肥厚的相關性研究

胡耀明 胡秀平

（江西省高安市人民醫院急診科 高安330800）

左室肥厚是心血管疾病與腦血管疾病的獨立危險因子，其發病機制仍不明確。近來研究表明炎癥與左室肥厚密切相關[1]。目前TNF-α與左室肥厚關系的研究成為熱門，但IL-18與左室肥厚的關系研究較少。有研究表明IL-18與左室肥厚有關[2]，但兩者的關系仍不明確。作為兩種重要的炎癥因子，在高血壓病合并左室肥厚的患者中IL-18、TNF-α是否存在相互影響，目前尚無相關性報道。本課題研究IL-18、TNF-α與原發性高血壓病及左室肥厚的關系，進一步探討高血壓病左室肥厚的發病機制。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年3月～2017年2月在高安市人民醫院心血管內科及急診內科住院的原發性高血壓病患者96例。其中女37例，平均年齡（56.2±9.8）歲；男 59例，平均年齡（58.6±10.2）歲。入選標準：（1）依據2010年中國高血壓病防治指南制定的高血壓病診斷標準，符合原發性高血壓病的診斷；（2）排除繼發性高血壓病，嚴重心臟病，嚴重肝、腎疾病及腫瘤。所有高血壓病患者分為三組：3級高血壓病患者30例、2級高血壓病患者39例、1級高血壓病患者27例。選擇同期在我院門診體檢身體健康者20例作為對照組，其中女8例，平均年齡（55.4±9.3）歲；男 12例，平均年齡（57.5±9.9）歲。所有受試者均進行血脂、血糖、身高、體重、心臟彩色多普勒超聲檢測。

1.2 研究方法

1.2.1 血清IL-18、TNF-α水平檢測 于入院第二天清晨抽取空腹肘靜脈血4 ml，其中2 ml注入干凈試管中，用離心機分離血清，置-40℃低溫冰箱保存，采用ELISA方法測定IL-18、TNF-α水平。另2 ml行血脂、血糖等檢測。

1.2.2 心臟超聲檢測 所有受試者在入院第2天行彩色多普勒超聲心動圖檢查，檢測并記錄室間隔厚度（IVST）、左室舒張末期內徑（LVDd）及左室后壁厚度（LVPWT）的數值。左心室質量（LVM）應用Denn-Cube公 式 計 算 ，LVM=1.04×[（IVST+LVDd+LVPWT）3－LVDd3]－13.6。體表面積計算公式：BSA=0.006 18×身高（cm）+0.012 8×體重（kg）－0.152 9。根據左心室質量及體表面積計算左心室質量指數（LVMI，g/m2）=LVM/BSA。中國目前左心室肥厚參考標準：男性>125 g/m2，女性>120 g/m2。原發性高血壓病患者按LVMI參考數值分為：無左心室肥厚（NLVH）組和左心室肥厚（LVH）組。

1.3 統計學方法 用SPSS16.0統計學軟件分析相關數據并行統計學處理，計量資料用（±s）表示，計數資料行χ2檢驗，組間比較用t檢驗，相關分析行直線相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 高血壓病患者與對照組年齡、性別構成比較差異無統計學意義（P＞0.05）；原發性高血壓病患者血糖、血脂水平及體重指數與對照組相比較均有顯著性差異（P＜0.05）。

2.2 高血壓病各級分組間及與對照組IL-18、TNF-α水平比較 三組高血壓病患者血清IL-18、TNF-α水平分別與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）；3級高血病組 IL-18、TNF-α 水平分別與 2級高血壓病組比較，差異均有統計學意義（P＜0.01），分別與1級高血壓病組比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）；2 級高血壓病組 IL-18、TNF-α 水平分別與1級高血壓病組比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。見表 1。

表1 高血壓病各級分組及對照組IL-18、TNF-α水平比較（ng/ml，±s）

表1 高血壓病各級分組及對照組IL-18、TNF-α水平比較（ng/ml，±s）

注：與對照組比較，●P＜0.01；與2級高血壓病組比較，▲P＜0.01；與1級高血壓病組比較，△P＜0.01。

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2.3 LVH 組、NLVH 組 IL-18、TNF-α水平比較LVH組血清IL-18、TNF-α水平分別與NLVH組比較，差異均有統計學意義（P＜0.01）。見表2。

表 2 LVH 組、NLVH 組 IL-18、TNF-α 水平比較（ng/ml，±s）

表 2 LVH 組、NLVH 組 IL-18、TNF-α 水平比較（ng/ml，±s）

注：與NLVH組比較，*P＜0.01。

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2.4 LVH組IL-18與TNF-α的相關性及兩者與LVMI的相關性比較 LVH組與NLVH組LVMI值分別為 （127.63±29.48）g/m2、（99.93±21.72）g/m2。LVH組血清IL-18水平與LVMI在統計學上呈正相關（r=0.56，P＜0.01），血清 TNF-α 水平與LVMI在統計學上呈正相關（r=0.63，P＜0.01），血清IL-18水平與 TNF-α水平呈正相關（r=0.43，P＜0.05）。

3 討論

TNF-α是一種多效性細胞因子，具有抗腫瘤、抗病毒、抗細菌等作用[3]，其對各類細胞包括內皮細胞、平滑肌細胞及心肌細胞的增殖分化也有調控作用[4]，TNF-α的所有生物學效應均是通過與其受體結合后激活了下游信號傳導途徑而實現的。本研究表明隨著高血壓病分級增高，TNF-α水平升高，且各級別間具有顯著性差異，與肖芝秀等[5]的研究結果相似。說明炎癥水平越高，高血壓病分級級別越高，這表明炎癥因子參與高血壓病發病機制。而高血壓病合并心肌肥厚組其水平較無肥厚組水平明顯增高，具有顯著性差異。Navarro-González等[6]研究表明TNF-α與高血壓病左室肥厚靶器官損害有關，其可能也參與了致左室肥厚的病理生理過程。具體機制如下：（1）增高的TNF-α損害內皮細胞功能，使血管分泌的活性物質平衡失調，一氧化氮（NO）合成與釋放減少，內皮素（ET）等縮血管物質分泌增多，導致血管外周阻力增高，心肌負荷增加，心肌增殖肥厚。（2）TNF-α增加細胞外基質蛋白如膠原酶及膠原纖維連接酶的表達，促進心肌細胞間質合成增多，參與和促進心肌肥厚、心肌纖維化的過程。（3）增加細胞誘生型一氧化氮合酶（iNOS）表達，誘導心肌細胞凋亡，導致心肌重構。（4）Nox2和Nox4 siRNA明顯增強，TNF-α誘導心肌細胞活性氧、IL-1β及IL-6表達，是一種新的致心肌重構機制[7]。

IL-18是一種前致炎因子，與高血壓病及冠心病密切相關，但與左室肥厚的發生及發展關系仍不明確。近來有研究表明IL-18可能對心室重構有重要的作用[8]。本研究顯示，隨血壓升高，IL-18水平增高，且高血壓病患者3個組別水平與對照組比較均有顯著性差異。高血壓病左室肥厚組與非左室肥厚組比較，IL-18水平有顯著性差異（P＜0.01），高血壓病左室肥厚組IL-18水平與LVMI成正相關（r=0.56，P＜0.01）。OZzbicor等[9]研究表明 IL-18 水平與24 h晝夜平均收縮壓和舒張壓呈正相關。IL-18水平可獨立預測普通人群及新診斷的高血壓病患者的LVMI值。以上表明IL-18可能參與了致心肌肥厚過程，其可能的作用機制：（1）與TNF-α相似，損害內皮細胞功能，促使心肌重構。（2）通過PI3K-Akt-GATA4-ANF等多種信號通路致心肌肥厚。（3）IL-18通過促進下游炎癥因子（如TNF-α等）分泌增多及AFP（心房鈉尿肽等）減少導致心肌負荷增加，心肌增殖作用增強致心肌肥厚。目前對IL-18與心肌肥厚的基礎及臨床研究很少，兩者的關系仍待進一步明確。

本研究表明高血壓病左室肥厚組IL-18、TNF-α水平分別與LVMI呈正相關，且IL-18與TNF-α水平呈正相關。表明兩者在高血壓病患者左室肥厚發病機制中存在著一定聯系及相互影響，可能是IL-18可促使TNF-α分泌增加；同時IL-18增強TNF-α誘導心肌細胞死亡能力[10]。兩者在炎癥鏈條中相互影響，同時使炎癥鏈下游的炎癥因子如IL-1β及IL-6等分泌增多，從而致心肌肥厚發生。因此高血壓病左室肥厚是多因素作用的結果，可能與炎癥因子IL-18、TNF-α相互作用有關。綜上，炎癥因子IL-18、TNF-α與高血壓病發病機制密切相關，可能參與了致左室肥厚的作用，阻斷IL-18、TNF-α致炎癥機制可能是高血壓病左室肥厚防治的新思路。