HIV陽性與陰性合并新隱球菌性腦膜炎臨床特點對比分析

黃峰黎，許玉獅，邱建敏

（莆田市第一院，福建 莆田 351100）

隱球菌性腦膜炎（Cryptococcal meningitis，CM）是由新型隱球菌引起中樞神經系統常見死亡率高的機會性感染。引起新型隱球菌感染的危險因素包括感染人類免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）、糖尿病、器官移植后、長期皮質類固醇激素的使用、惡性腫瘤、肝硬化等，偶爾也會感染沒有免疫系統疾病和任何基礎病的患者[1]。CM是艾滋病（Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS）患者最常見機會性感染的一種[2]，同樣，非AIDS患者也會感染CM。此病在博茨瓦納發病較高，與AIDS感染率高、醫療衛生條件差有關。為提高對本病的診治水平，現將中國援博茨瓦納醫療隊在Nyangabgwe轉診醫院援助期間收治的93例HIV陽性與陰性合并CM患者的臨床特點、死亡率進行對比分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 中國援博茨瓦納醫療隊Nyangabgwe轉診醫院援助期間自2015年6月～2017年6月共收治93例HIV陽性與陰性合并CM患者，所有病例都是在醫院第1次發病，HIV陽性為研究組72例（77.4%），HIV陰性為對照組21例（22.6%）。CM的診斷根據臨床表現和腦脊液（Cerebrospinal Fluid，CSF）墨汁染色陽性或和CSF培養出新型隱球菌。AIDS診斷根據2016年世界衛生組織修訂的《關于艾滋病預防和使用抗逆轉錄病毒藥物治療的綜合指南》[3]。

1.2 輔助檢查 HIV陽性患者進行CD4細胞定量檢查。所有患者均進行腰椎穿刺術，測CSF壓力，CSF白細胞計數及分類，CSF蛋白、糖、氯、乳酸、ADA檢查，CSF墨汁染色和真菌培養。住院期間兩組患者均給予腹部超聲檢查、胸部平片、頭部CT或和MRI檢查。

1.3 治療方法

1.3.1 抗真菌治療 兩組患者均給予抗真菌治療，誘導期2周、維持期8周。

1.3.2 抗逆轉錄病毒治療（ART） 研究組59例入院前已開始ART，其余13例入院后才確診HIV感染。所有HIV感染患者均在抗真菌治療誘導期2周內予停止ART，在抗真菌治療2～4周后給予ART，或復查CSF真菌培養陰性后予ART。

1.4 隨訪 通過電話、門診及上門隨訪。隨訪從患者出院后1周開始，終點為死亡或最后隨訪日期。隨訪主要內容為疾病恢復、后遺癥、復發和患者生存狀況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件處理數據，計數資料以百分數和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier方法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 兩組比較，研究組患者更年輕，平均年齡為（28.7±10.2）歲，而對照組為（58.1±15.6）（P＜0.05）。研究組男性患者比例較高（82.2%vs 52.4%，P=0.003）。研究組患者更易合并惡性腫瘤（P=0.019），而對照組患者有更多基礎病如：糖尿病（P=0.006）、肝硬化（P=0.049）、高血壓病（P＜0.05），且更多患者使用類固醇激素（P=0.002）。研究組比對照組有更高的查爾森合并癥分數（P＜0.05）。研究組更多患者出現意識改變（P=0.018）、視覺癥狀（P=0.007）、精神癥狀（P=0.039）,而發熱、頭痛、嘔吐、聽覺癥狀、驚厥等比較差異無統計學意義，見表1。

表1 93例患者的臨床資料比較Table 1 Comparison of baseline data for 93 patients

2.2 輔助檢查結果 兩組患者的實驗室檢查和影像學檢查結果。研究組所有患者CD4＜150/mm3，平均（31±3.5）/mm3，對照組未查CD4。兩組大部分患者CSF壓力都升高，CSF壓力＞200 mmH2O兩組分別為64例（88.9%）、16例（76.2%），差異無統計學意義。研究組與對照組相比CSF蛋白質含量低（P=0.043）、白細胞計數低（P=0.001）、乳酸含量高（P=0.028）,而CSF葡萄糖含量、氯化物含量差異無統計學意義。兩組患者CSF墨汁染色陽性率、真菌培養陽性率差異均無統計學意義。然而，研究組真菌血癥率明顯高于對照組（65.3%vs 28.6%，P=0.003）。頭顱CT或和MRI檢查研究組表現為正常的明顯高于對照組（48.7%vs 19.0%，P=0.030），見表2。

表2 輔助檢查結果Table 2 Supplementary findings

2.3 治療方案和結果 按抗真菌治療方案不同將患者分成5組，研究組與對照組不同治療方案組間差異無統計學意義。所有HIV陽性患者均在抗真菌治療2～4周后給予抗逆轉錄病毒治療（ART）。絕大部分患者給予20%甘露醇將顱壓，必要時聯用速尿和甘油果糖。CSF壓力中度升高者予多次腰椎穿刺每次引流CSF為10～20 ml；腦脊液壓力顯著升高者給予腰大池引流處理，每天多次引流CSF，量100～200 ml/d之間，到癥狀明顯改善或顱壓正常為止，研究組20例，而對照組4例；研究組13例患者行永久性分流術，對照組2例，差異無統計學意義。兩組多數患者進行了多次腰椎穿刺，研究組平均（2.14±0.94）次，對照組平均（2.10±1.09）次，差異無統計學意義，見表3。

2.4 生存率和后遺癥 研究組67例獲隨訪，隨訪率（93.1%），平均隨訪（315.9±217.5）d，死亡41例（61.2%），其中死于該病的34例（50.7%）；對照組20例獲隨訪，隨訪率95.2%，平均隨訪（366.0±230.0）d，死亡6例（30.0%），其中死于該病的5例（25.0%）,兩者生存率比較采用Kaplan-Meier分析log-rank檢驗結果差異有統計學意義（P=0.037,χ2=4.344），生存曲線見圖1。兩組患者治療結果及后遺癥情況，研究組治愈率明顯低于對照組（P=0.014），見表4。

3 討論

通常新型隱球菌性腦膜炎（CM）是發生在免疫力低下患者的機會性感染，是最常見的中樞神經系統真菌性感染，長期使用廣譜抗生素、激素、免疫抑制劑及患有免疫系統疾病的人群易患CM。CM的死亡率較高，特別是在AIDS人群中，報道稱每年約100萬HIV陽性的CM患者，超過50萬患者死亡[2]，這與本研究組HIV陽性CM患者死亡率50.7%相仿。我們發現CM男性患者多于女性患者，特別是HIV陽性組（82.2%），而且平均年齡較小（28.7±10.2）歲，與HIV患者以年輕男性為主有關。本對照組患者平均年齡相對較大（58.1±15.6）歲，且具有較多引起機體免疫力低下的基礎病，這進一步說明CM好發于免疫力受損的人群。研究組查爾森合并癥分數明顯高于對照組，這與其評分系統固有特點有關。

表3 治療情況Table 3 Treatment

圖1 生存曲線Figure 1 Survival curve

表4 治療結果和后遺癥Table 4 Treatment outcomes and sequelae

Jarvis JN等[4]研究發現AIDS患者雖然正給予ART治療，但當CD4＜100/mm3時，仍容易發生CM；也有研究發現外周CD4細胞的表型對隱球菌的反應程度決定CM的嚴重程度和預后[5]。本研究組所有患者的CD4均＜150/mm3，平均（31.0±3.5）/mm3，固易患CM。Nguyen MH等[6]報道稱HIV陽性CM患者CSF白細胞和蛋白比HIV陰性患者低，本研究與其結果相符，同時我們發現HIV陽性CM患者CSF乳酸含量及真菌血癥發生率顯著高于HIV陰性CM的患者，這可能與研究組患者炎癥反應較重、顱內缺氧明顯有關。然而，研究組患者頭顱CT和或MRI正常率（48.7%）明顯高于對照組（19.0%），目前還無相關報道說明其原因。

目前有多種方法有助于CM的診斷，包括：顯微鏡檢測、微生物培養和檢測抗原。CSF墨汁染色是常用快速的診斷方法，但敏感性＜86%，特別是對真菌載量低的患者其敏感性更低，當真菌載量＜1 000菌落形成單位（CFU）/ml是，其敏感性為42%[7]。本研究組陽性率為63.9%，而對照組為52.4%，陽性率稍低于相關報道，這與檢驗者的技術和經驗有關。真菌培養是診斷CM的金標準，對技術要求更高，真菌載量低時會出現假陰性，可以通過增加CSF量來提高陽性率。隨著檢測技術的提高，CSF、血清中隱球菌抗原的檢測也有助于診斷，研究發現檢測CSF中的隱球菌抗原敏感性和特異性分別為99.3%和99.1%[7]。Rhein J等[8]研究發現CSF真菌感染非特異性標志物 (1→3)-β-D葡聚糖（BDG）的檢測對CM的診斷具有重要價值，敏感性和特異性分別為89%和85%。CM診斷依賴多種方法相互結合，能更快速、更準確作出診斷。

指南推薦以兩性霉素B為基礎的早期聯合抗真菌治療是CM的第一選擇治療方案[9]。可以選擇聯合氟胞嘧啶或氟康唑，有研究發現三聯抗真菌治療比兩聯抗真菌治療更能大幅度降低CSF中隱球菌計數，更快緩解臨床癥狀，且并不增加不良反應[10]，也有學者認為在標準抗真菌治療方案同時增加兩劑短效IFN-γ能顯著提高CSF隱球菌清除率，不良反應也不增加[11]。針對HIV感染CM患者一項隨機試驗研究發現在CM診斷后1～2周就開始ART的26周死亡率比診斷后4～6周開始ART的高15%[12]，推薦在完成抗真菌治療的誘導，CSF真菌培養證實無菌后，大約在診斷CM 4周左右后開始ART[13]。需積極治療顱內壓增高，對輕中度顱內壓增高者予脫水降顱壓處理；顱壓≥250 mmH2O予每天腰椎穿刺引流CSF，每次量約10～20 ml，到顱壓降低或癥狀緩解[9]；對惡性顱高壓（＞400 mmH2O）尚未合并腦室擴大的患者，給予腰大池持續引流；而持續顱內壓升高的患者，予腦室腹腔分流術。

Joseph等[5]研究發現外周CD4細胞對隱球菌的反應程度決定HIV感染CM患者的嚴重程度和預后，IFN-γ/TNF-α的應答反應關系到患者生存狀況。HIV感染CM患者的CD4細胞非常低，平均（31.0±3.5）/mm3，研究組死亡率顯著高于對照組與此有關，低CD4細胞計數對HIV陽性CM患者預示著預后差[14]，也有學者發現當CSF（1→3）-β-D葡聚糖（BDG）＞500 pg/ml時CM患者死亡率增加，有效抗真菌治療后其將迅速下降，可作為判斷療效和預后的標志物[8]。CM的后遺癥有頭痛、頭暈、視力受損、體力受損、偏癱和精神癥狀等，這些后遺癥往往是不可逆性，早期合理抗真菌治療和積極處理顱高壓是減少后遺癥發生得關鍵。延長抗真菌治療到ART治療后免疫功能恢復可減少HIV陽性CM患者的復發[9],積極治療基礎疾病、避免接觸病原體及提高免疫力能降低HIV陰性CM患者復發率。

綜上所述，本研究表明，HIV陽性CM患者比HIV陰性患者更年輕，CSF白細胞計數、蛋白含量更低，男性患者比例、查爾森合并癥分數、CSF乳酸含量、真菌血癥發生率、頭顱影像學檢查正常率和死亡率更高。