膿毒癥對晚期新生兒肝功能的影響

謝榮,鄧純,劉翩翩

（永州市中心醫院新生兒科,湖南 永州 425000）

新生兒膿毒癥，既往常稱為新生兒敗血癥，在發展中國家占新生兒死亡率25%，每年全世界因新生兒膿毒癥死亡新生兒達60萬[1-2]。新生兒膿毒癥常常導致多器官功能障礙，甚至衰竭，與高的死亡率和不良預后密切相關。肝臟作為機體重要的器官，參與到代謝、免疫等重要的生理病理過程中，在新生兒膿毒癥時也常常受累，但現今缺乏對膿毒癥時肝功能變化規律的研究，本研究回溯性分析晚期新生兒發生膿毒癥時肝功能變化特點，發現其中規律，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年1月1日～2017年12月31日永州市中心醫院新生兒?？剖罩蔚陌l病日齡＞7 d臨床診斷新生兒膿毒癥的住院患兒66例作為研究對象。臨床診斷標準參照《實用新生兒學（第4版）》[3]。所有入選的患兒均為初治病例，于發病后1 d內入院。入院時均行血培養、血常規、外周血涂片、肝功能、超敏C反應蛋白（hsCRP）、降鈣素原（PCT）檢查，于入院7 d、14 d復查肝功能。排除資料不全、有嚴重先天畸形的患者，收集相關臨床數據分析。血清直接膽紅素（DB）＞34.2μmol/L或總膽紅素（TB）＜85μmol/L時，DB/TB＞20%者為DB增高，谷丙轉氨酶（ALT）和谷草轉氨酶（AST）值高于實驗室檢測正常高值為異常，ALT和AST均高于40μ/L。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 統計學方法 計量資料正態分布以“x±s”描述，偏態分布以中位數（第25百分位數，第75百分位數）表示，不同時間點間計量資料比較用配對t檢驗；計數資料以率或百分比表示，計數資料比較用單（多）因素χ2檢驗或Fisher’s精確檢驗；相關分析采用直線相關分析法，以SPSS 19.0軟件作統計處理。檢驗標準：α=0.05，檢驗值＜0.05具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 2017年1月1日～2017年12月31日本院共收治臨床診斷膿毒癥242例，其中符合納入標準的新生兒66例，男39例，女27例，入院時日齡均＞7 d，胎齡（gestational age，GA）中位數為38.0（38.0,39.3）周，其中GA＜37周者5例，GA在37～42周61例。血培養陽性29例，培養出致病菌29株，其中革蘭氏陽性菌17株，金黃色葡萄球菌8株，表皮葡萄球菌4株，溶血葡萄球菌2株，人葡萄球菌1株，路正葡萄球菌1株，中間葡萄球菌1株，革蘭氏陰性菌12株，包括大腸埃希氏菌3株，肺炎克雷伯菌2例，奇異變形桿菌2株，產酸克雷伯菌1株，聚團腸桿菌1株，流感嗜血桿菌1株，屎腸球菌1株，粘質沙雷氏菌1株。

所納入的病例原發感染病灶在呼吸道者16例，在皮膚者8例，在消化道者1例，余病例無明確局部感染病灶。所有病例均應用抗生素治療，其中聯合應用抗生素者17例，所應用抗生素包括頭孢他啶38例，美洛西林/舒巴坦10例，頭孢唑肟8例，萬古霉素7例，頭孢哌酮/舒巴坦4例，阿莫西林克拉維酸鉀3例，美羅培南和哌拉西林各2例。所有病例均進行了腦脊液檢查，無化膿性腦膜炎病例，所有病例均治愈出院。

2.2 新生兒膿毒癥對膽紅素代謝的影響 入院時50例患兒存在新生兒高膽紅素血癥，IB/TB＜30%者41例，IB/TB30%～40%者9例。與入院時相比，7 d時血清TB和間接膽紅素（IB）濃度顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05），7 d時血清DB和總膽汁酸（TBA）濃度比較差異無統計學意義；14 d時血清TB、DB和間接膽紅素（IB）均顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05），14 d時血清TBA濃度比較差異無統計學意義。與7 d相比，14 d時血清TB和IB濃度顯著下降，差異有統計學意義（P＜0.05），14 d時血清DB和總膽汁酸（TBA）濃度比較差異無統計學意義，見表1。

入院時存在血清DB升高者22例，占33.3%，與入院時比較，7 d（21.2%，14/66）和14 d（13.6%，9/66）時DB升高者所占比例明顯下降，差異有統計學意義（χ2=7.420，P=0.024）。入院時，TBA＞10μ/L者36例，占55.6%，與入院時相比，7d（21/66）和14 d（13/66）時TBA＞10 μ/L者比例明顯下降，差異有統計學意義（χ2=18.076，P＜0.001）。

2.3 新生兒膿毒癥對ALT和AST的影響 與入院時相比，7d和14 d時ALT顯著增高，差異有統計學意義（P＜0.05），AST無顯著性改變。入院時ALT增高者（6.1%，4/66）所占比例較 7 d（6.1%，4/66）和14 d（3.0%，2/66）時比較差異無統計學意義（χ2=0.843，P＞0.05）；入院時AST增高者（56.1%，37/66）所占比例較7 d（30.3%，20/66）和14 d（9.1%，6/66）比較差異有統計學意義（χ2=33.66，P＜0.001），見表1。

表1 新生兒膿毒癥時肝功能的變化（x±s，n=66）Table 1 Changes in liver function in neonatal sepsis(x±s,n=66)

2.4 肝功能相關指標與血WBC、hsCRP和PCT相關性分析 入院時血WBC、hsCRP和PCT值與入院時和14 d時血清TBA、TB、DB、IB、ALT和AST值無顯著相關性，入院時hsCRP值與7 d時ALT和AST值有顯著相關性（P＜0.05），入院時PCT值與7 d時AST值有顯著相關性（P＜0.05），見表2。

表2 肝功能相關指標與血WBC、hsCRP和PCT相關性分析Table 2 Correlation between liver function and blood WBC,hsCRP and PCT

3 討論

新生兒膿毒癥是僅次于早產和新生兒窒息的位列第三位的新生兒死亡原因[4-5]，新生兒膿毒癥是由感染導致的全身炎癥反應過程，除細菌直接侵襲外，炎癥因子和炎癥細胞直接參與到對組織器官的損害過程中。既往對新生兒膿毒癥時肝臟損害的研究較少，主要集中于血培養陽性的早產兒中，Khalil等報道在所研究的早產兒革蘭氏陰性菌膿毒癥中，有2/3病例發生以膽汁淤積和肝酶升高為特點的肝功能異常[6]，而Shamir等研究發現新生兒膿毒癥的早產兒中，革蘭氏陰性細菌較革蘭氏陽性細菌更易發生肝酶異常[7]。而在臨床實踐中，膿毒癥患兒的血培養陽性比例并不高，因此對在血培養陰性病例中肝功能如何變化不能忽略。本研究將研究對象確定為晚期新生兒，其膿毒癥的發生為生后感染，以革蘭氏陽性菌為主，同時本研究并未限制為早產兒，也未限定血培養陽性的新生兒膿毒癥，而是依照現今新生兒膿毒癥的診斷標準，對血培養陰性的患兒也納入研究。

本研究發現入院時66例患兒中有50例表現為新生兒高膽紅素血癥，均以IB升高為主，這可能與膿毒癥時紅細胞破壞增加導致不成熟的肝功能超負荷，及肝細胞受到損害干擾IB轉化成DB有關。在本組病例中符合DB升高標準的病例達到1/3，提示在IB升高的同時，往往伴有膽汁排泄障礙，但本組病例DB升高的比例低于其他報道[6]，這可能與本組病例絕大多數為晚期足月兒，同時包括血培養陰性膿毒癥的患兒，與既往研究的血培養陽性的早產兒不同，這提示早產兒與足月兒、不同細菌之間對膽紅素代謝可能影響不盡相同，因為受本組病例數量限制，需要進一步擴大樣本數進行分析。

本組患兒在疾病初起就有高膽紅素血癥，隨著治療病情好轉，無論DB還是IB均顯著下降。一方面提示晚期新生兒膿毒癥干擾膽紅素代謝，而另一方面膽紅素的聚集在新生兒中可能是一種保護性機制，膽紅素現今被認為是一種抗氧化劑，清除氧自由基，DB和IB均作為抗氧化劑保護人類低密度脂蛋白免受過氧化損傷[8-10]。膽紅素的升高是發生膿毒癥后新生兒機體處置活性氧增加的反應。

本研究發現AST在新生兒膿毒癥時出現異常增高比例明顯增高，而且入院后7 d和14 d的AST值與入院時hsCRP、PCT存在正相關關系。急相性蛋白hsCRP和PCT作為新生兒膿毒癥重要的標志物，對于膿毒癥診斷和治療有重要臨床意義[11-13]。本研究結果提示炎癥過程參與到肝細胞損害的過程中，而且疾病初起時的急相性蛋白增高的程度有可能預測疾病后期肝功能損害的程度。雖然本組病例中，ALT數值有隨著時間增高的趨勢，但是絕大多數患兒ALT均在正常范圍，尚不清楚這種增高的意義。

綜上所述，晚期新生兒罹患膿毒癥后，導致膽紅素代謝及肝酶異常，隨著膿毒癥治愈而好轉。但是本研究系回溯性研究，而且肝功能的指標偏少，需進一步設計前瞻性研究對其進行深入研究。