米非司酮聯(lián)合曼月樂在圍絕經(jīng)期異常子宮出血的效果觀察

張寶璽，刁海丹

（大連市第三人民醫(yī)院，遼寧 大連 116033）

圍絕經(jīng)期異常子宮出血指的是排除內(nèi)外生殖器及全身疾病引起的器質(zhì)性病變后，因下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)功能失調(diào)所引起的異常子宮出血[1-3]。圍絕經(jīng)期女性，卵巢功能下降，對性激素水平反應(yīng)下降，易引起異常子宮出血，多為無排卵型子宮出血，多影響女性的正常生活和工作，可引起貧血、繼發(fā)感染，少數(shù)可繼發(fā)子宮內(nèi)膜的癌變，嚴重出血可引起失血性休克[4]，嚴重影響女性的身心健康及生活質(zhì)量，反復(fù)困擾女性。其治療方案排除子宮內(nèi)膜器質(zhì)性病變后，以藥物治療為主。因其病情反復(fù)，繼發(fā)貧血，反復(fù)輸血，最終需子宮切除者不在少數(shù)。近年來因現(xiàn)代女性的自我意識的提高，對手術(shù)切除子宮的依從性下降，探索有效的保守治療方法，在臨床上有著重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月～2014年10月在本院就診的圍絕經(jīng)期異常子宮出血患者56例，年齡41～55歲，平均年齡（48.48±3.12）歲。主要臨床癥狀為陰道不規(guī)則流血、月經(jīng)不規(guī)律、經(jīng)量增多、周期縮短，均伴有輕中度貧血，出血時間3個月～1年，所有患者既往無嚴重的心血管疾病、糖尿病、血液病、肝炎等內(nèi)科疾病，近半年內(nèi)無激素治療史，因子宮內(nèi)膜增厚伴有回聲不均勻，均行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜電切術(shù)，排除子宮內(nèi)膜癌變。所有患者治療前行血常規(guī)、血凝常規(guī)、肝腎及盆腔彩超等檢查，排除子宮及附件器質(zhì)性病變。對比兩組患者年齡、貧血程度、病程等臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予常規(guī)補充鐵劑、服用抗生素等治療。于宮腔鏡術(shù)后第5天。對照組及研究組口服米非司酮，12.5 mg口服1次/d，連服3個月，治療期間，監(jiān)測血尿常規(guī)及肝腎功能，盆腔彩超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度及血紅蛋白情況。療程結(jié)束后，再次行診斷性刮宮，并送檢病理檢查。治療組在對照組基礎(chǔ)上，添加曼月樂治療。后期隨訪半年～1年。

1.3 觀察指標 觀察患者治療期間及治療后6個月隨訪出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，月經(jīng)恢復(fù)情況，治療前后子宮內(nèi)膜厚度及血紅蛋白含量測定的比較，兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度及血紅蛋白含量測定的比較。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以百分數(shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組指標對比 所有患者完成治療，對照組及研究組用藥后均出現(xiàn)藥物性閉經(jīng)，所有患者治療后隨訪6～12個月。對照組28例患者中，4例停藥后閉經(jīng)（14%），5例月經(jīng)稀發(fā)（18%），8例停藥后1個月左右月經(jīng)恢復(fù)（29%），11例停藥2個月后再次出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血（39%）。研究組28例患者中，3例出現(xiàn)閉經(jīng)（11%），恢復(fù)月經(jīng)者，于月經(jīng)經(jīng)期時行曼月樂治療，均未出現(xiàn)陰道不規(guī)則流血及貧血現(xiàn)象。治療前后子宮內(nèi)膜厚度及血紅蛋白含量測定的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后6個月隨訪的宮內(nèi)膜厚度及血紅蛋白含量測定的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床指標比較（x±s）Table 1 Comparison of two groups of clinical indicators(x±s)

2.2 兩組不良反應(yīng)對比 兩組患者未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，研究組出現(xiàn)3例輕度胃腸道反應(yīng)，對照組出現(xiàn)2例輕度胃腸道反應(yīng)，1例肝功能損害，予保肝治療后，肝功酶降至正常。兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

功能失調(diào)性異常子宮出血是婦科常見病，系指由于HPOU功能失調(diào)，可排除生殖道器質(zhì)性病變，其臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)則、經(jīng)量增多、經(jīng)期延長、不規(guī)則出血等。圍絕經(jīng)期女性，因其卵巢功能逐漸衰退，對HPOU反應(yīng)下降所致，多為無排卵型功血，其發(fā)病率為50%以上。規(guī)范化治療原則為止血、調(diào)整月經(jīng)周期、減少月經(jīng)量、誘發(fā)閉經(jīng)、預(yù)防子宮內(nèi)膜病變[5]。近年來臨床治療以刮宮（或?qū)m腔鏡下子宮內(nèi)膜電切術(shù)）、內(nèi)分泌治療、子宮內(nèi)膜電切術(shù)、甚至子宮切除術(shù)。臨床上排除子宮內(nèi)膜病變后以內(nèi)分泌治療為主。因反復(fù)發(fā)作的陰道大量流血、繼發(fā)貧血，行多次刮宮、輸血等治療，給患者造成的創(chuàng)傷大、輸血相關(guān)風(fēng)險高，給患者帶來很大的經(jīng)濟及精神負擔(dān)。

米非司酮是婦產(chǎn)科常用藥物之一，主要應(yīng)用與前列腺素藥物序貫合并使用，在妊娠早期終止妊娠方面，同時應(yīng)用在緊急避孕、子宮肌瘤手術(shù)前、子宮內(nèi)膜異位癥、異位妊娠保守治療中均有應(yīng)用。米非司酮是一種甾體類藥物，是一種受體水平的孕激素拮抗劑，與子宮內(nèi)膜的親和力為孕酮5倍[6]，對HPOU軸有直接或間接可逆性抑制作用，有研究資料證實：米非司酮可直接作用于下丘腦，抑制促性腺激素釋放激素（LHRH）分泌，而降低FSH和LH分泌；亦可直接作用于垂體，從而抑制FSH和LH分泌；可作用于卵巢，促進卵巢分泌性激素，而抑制FSH分泌[7]。米非司酮對卵巢功能的影響，還表現(xiàn)在卵泡早期抑制卵泡發(fā)育，在中期通過抑制FSH和LH分泌而抑制卵泡的發(fā)育。同時作用于卵巢的顆粒細胞，促進其凋亡[8]，促進殘存卵泡萎縮、閉鎖，從而誘發(fā)閉經(jīng)[9]。在拮抗孕激素的同時，可通過非競爭性抗雌激素作用，抑制雌激素受體的基因表達，促進子宮內(nèi)膜凋亡，表現(xiàn)出抗雌激素作用，抑制子宮內(nèi)膜增生，降低子宮內(nèi)膜厚度。Van Vem等[10]用正常成年猴做實驗，在卵泡早期應(yīng)用米非司酮可以觀察到早期增生內(nèi)膜的持續(xù)性抑制作用，內(nèi)膜活檢顯示靜止期（萎縮型）表現(xiàn)，間質(zhì)致密。米非司酮對HPOU軸及卵巢的功能影響是可逆的，停藥后大部分可恢復(fù)[11]。朱曉云等[12]研究表明小劑量米非司酮可使體內(nèi)雌激素水平維持在卵泡早期水平，故不會出現(xiàn)明顯的潮熱、出汗、生殖系統(tǒng)干澀不適等更年期癥狀。左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)（LNG-IUS，商品名：曼月樂）是一種新型的宮內(nèi)避孕藥具，其主體為T型塑料支架，橫臂長32 mm，縱臂長19 mm，內(nèi)部左炔諾孕酮含量為52 mg，外表面被覆聚二甲基硅氧烷膜，其作用調(diào)節(jié)微量LNG釋放，T型支架浸透有硫酸鋇，可在X線下顯影，縱臂帶有尾絲，方便節(jié)育器的取出。

曼月樂近年來在婦科疾病中應(yīng)用廣泛，主要應(yīng)用在子宮肌腺癥、子宮內(nèi)膜異位癥、月經(jīng)量多、HRT治療中保護子宮內(nèi)膜、子宮肌瘤、改善痛經(jīng)及避孕方面。同時在圍絕經(jīng)期異常子宮出血的應(yīng)用逐漸被臨床重視，曼月樂放置宮腔內(nèi)可緩慢釋放，20μg/天，其血漿濃度低，宮腔局部藥物濃度為血漿藥物濃度的1 000倍。放置的3個月內(nèi)，月經(jīng)量減少約85%左右，放置后1年左右，月經(jīng)量可減少95%，作用持續(xù)約3～5年，不僅能有效避孕，更重要的是可改善月經(jīng)情況，具有較高的安全性[13]。其作用機制為：①LNG使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)水腫伴蛻膜化，黏膜變薄，上皮細胞失去活性，抑制血管形成及形成毛細血管血栓，伴有炎細胞浸潤等炎癥反應(yīng)和局灶性間質(zhì)壞死[14]；②可使宮頸粘液變稠；③抑制輸卵管蠕動，以免精子受精；④對卵巢功能影響小。T放置曼月樂的患者，1年內(nèi)排卵受到抑制，而1年以后月經(jīng)周期可恢復(fù)排卵。有文獻報道，曼月樂亦可通過子宮內(nèi)膜細胞凋亡，使子宮內(nèi)膜處于低活性狀態(tài)[14]。放置曼月樂可使子宮內(nèi)膜明顯變薄[15]，改善月經(jīng)情況[16]，改善盆腔痛、性交痛等癥狀。其不良反應(yīng)，主要為放置的開始3～6個月，有陰道不規(guī)則的少量流血或點滴出血，可止血對癥或無需特殊處置，對血壓、體重、血脂代謝及碳水化合物、肝酶及凝血系統(tǒng)無明顯影響。因米非司酮，長期應(yīng)用可致肝功能藥物性損傷、胃腸道反應(yīng)，曾有子宮內(nèi)膜增生報道，而不建議長期使用，從而使臨床應(yīng)用受限。但是臨床應(yīng)用觀察，米非司酮應(yīng)用3～6個月，可引起藥物性閉經(jīng)，利于患者糾正貧血，改善低蛋白血癥狀態(tài)，部分患者甚至停藥后閉經(jīng)。部分患者停藥后月經(jīng)來潮，可加用曼月樂治療，避免反復(fù)刮宮及輸血治療，大大降低了子宮切除風(fēng)險。且有文獻報道：服用米非司酮末片藥到月經(jīng)恢復(fù)的間隔時間一般為3～4周作用[17]。將此效應(yīng)稱為“末片藥效應(yīng)”，但究竟服藥多次時間，多大藥量才能產(chǎn)生此效應(yīng)，尚無文獻報道。

對于圍絕經(jīng)期子宮異常出血的主要治療是糾正貧血，改善月經(jīng)情況，米非司酮研究比較多因缺乏停藥后改善月經(jīng)情況而在臨床上的應(yīng)用受限，如能在米非司酮改善貧血后，加用曼月樂治療改善月經(jīng)情況可更好應(yīng)用于臨床。因此米非司酮聯(lián)合曼月樂，可應(yīng)用于圍絕經(jīng)期女性異常子宮出血的治療，值得臨床推廣。