新生兒原發性免疫缺陷病5例臨床分析并文獻回顧

許繼志，陳鐵強，劉華

（湖南長沙市婦幼保健院兒科，湖南 長沙 410007）

原發性免疫缺陷?。╬rimary immunodifficiency disease,PID）是指主要由單基因突變等遺傳因素引起的機體免疫細胞和免疫分子缺陷的一類疾病。目前發現的原發性免疫缺陷?。≒ID）包括250多個病種，主要包括吞噬細胞障礙、補體缺陷、T細胞缺陷和抗體缺陷等[1]。PID可在新生兒期發病，臨床癥狀重，預后極差，如果不能得到及時的診斷和治療，多在2歲內死亡。新生兒期的原發性免疫缺陷病發病率相當低，臨床表現多樣而無特征性臨床表現，故易被臨床工作者所忽視[2]。本院2005年至今共診斷原發性免疫缺陷病例5例?，F將該例患兒及其家系的臨床資料進行總結，并結合國內外文獻進行比較，分析免疫缺陷病新生兒期患兒的臨床特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2005年6月～2017年5月本院新生兒科收治的并被診斷為原發性免疫缺陷征患兒。其診斷標準參照1999年泛美免疫缺陷?。≒an-American Group for Immunodeficiency,PAGID）和歐洲免疫缺陷病協會（European Society for Immunodeficiencies,ESID）提出PID的診斷標準[3]，其中診斷標準如下：①反復的呼吸道、消化道、皮膚等部位感染；②30 d內的新生兒絕對淋巴細胞計數低于3×109/L，CD3+T淋巴細胞低于0.20；③絲裂原增殖反應低于健康對照組的10%或循環中出現母體淋巴細胞。

1.2 方法 通過查閱臨床病歷資料，詳細記錄患兒性別、日齡、出生體質量等臨床資料，并記錄首發癥狀、體征，實驗室及影像學檢查，以及治療和隨訪結果，并對資料進行回顧性分析。

2 結果

2.1 一般情況 共收治5例新生兒原發性免疫缺陷病患兒，其中2例診斷為重度聯合免疫缺陷病（Severe combined immunodeficiency disease,SCID），1例為omenn綜合征患兒，其余2例由于條件所限未確定病名。5例患兒中男4例，女1例；5例患兒全部為足月兒；其出生體質量2 350～3 590 g，平均體質量（3 165±637）g；5例Apgar評分正常。其中2例患兒母親為高齡產婦，都有妊娠期高血壓病史；1例患兒母親有妊娠期婦科炎癥病史。5例均否認家族中遺傳病病史。入院時日齡7～25 d，見表1。

2.2 文獻檢索情況 未檢索到新生兒原發性免疫缺陷病的中文相關文獻。

2.3 臨床特征 全部病例均有發熱，并伴反復感染，感染部位主要是呼吸道和消化道（4例診斷為新生兒肺炎，1例為慢性腹瀉，2例合并顱內感染，1例合并真菌感染），其中2例符合宮內發育遲緩的診斷標準。在5例PID患兒中：1例合并先天性心臟病，有顱內出血1例。體格檢查：皮疹1例，肝臟腫大2例次，脾臟腫大2例次，見表1。

2.4 實驗室檢查 血常規檢查發現外周血淋巴細胞絕對計數均小于＜3×109/L，其中2例外周血淋巴細胞絕對計數多次檢查均＜1.5×109/L的患兒，經X線胸片檢查未見胸腺影。5例患兒均有血小板減少（血小板計數37×109～96×109/L）。由于實驗條件所限制，只有3例患兒檢測了血液中免疫球蛋白的濃度，3例血清IgG、IgM均低于正常新生兒均值。

2.5 隨訪結果 5例患者在住院期間采用輸注人血丙種球蛋白、抗感染等綜合治療。2例因經濟困難放棄治療，2例轉上級醫院繼續治療，1例好轉出院?，F存活1例，1例死亡，其余3例失訪，見表1。

表1 5例新生兒先天性免疫缺陷病綜合征患兒的臨床特征及預后Table 1 The clinical characteristics and prognosis of 5 patients with PID

3 討論

新生兒先天免疫系統主要依賴粒細胞（主要是中性粒細胞）、抗原呈遞細胞，如巨噬細胞、自然殺傷細胞（natural killer cell,NK）和補體來實現。隨著胎兒的出生，外周血中的中性粒細胞急劇增加，可達到14 500～28 000/μl（足月兒）和14 000～41 000/μl（早產兒），在出生10 d左右逐漸恢復到接近正常成人水平[4]。但是對于小于32周的早產兒其機體制造中性粒細胞能力稍弱，其總體中性粒細胞的質量也較差[5]。在新生兒期，巨噬細胞及NK細胞同樣的對外界病原體的反應能力較差；相對應的是機體C3、C4等補體系統不完善，直至出生后12～18個月才達到成人水平[6]。新生兒的獲得性免疫系統包括細胞免疫反應（T淋巴細胞）和體液免疫反應（B淋巴細胞）。雖然B細胞數量多于成人，新生兒的體液免疫系統在出生后仍處于低水平狀態，新生兒幾乎完全依賴于從母體獲得IgG；但是胎齡小于32周的早產兒其血漿中IgG的數量較早產兒明顯減少。IgA、IgM和IgE由于不能通過母體胎盤，在新生兒血液中處于相當低的水平。同樣的對于T細胞，其數量較成人明顯減少[7]。目前認為新生兒期T淋巴細胞總數絕對細胞總數小于2 500/μl或總CD3+T細胞計數小于1 500/μl即提示T細胞缺乏。

PID被認為是一組與遺傳密切相關的疾病，其突變基因主要為RAG，WAS等；其遺傳方式主要為常染色體顯性遺傳（autosomal dominant，AD）、常染色體隱性遺傳（autosomal recessive，AR）、X連鎖遺傳（X-linked fashion，XL）等。參考2011年免疫學國際聯合會專家委員會公布的最新PID分類標準目前將其分為八大類：①聯合免疫缺陷病；②有典型臨床表現的聯合免疫缺陷綜合征；③以抗體缺陷為主的免疫缺陷；④免疫調節失衡性疾?。虎菹忍煨酝淌杉毎麛盗亢?或功能缺陷；⑥固有免疫缺陷；⑦自身炎癥反應性疾?。虎嘌a體缺陷。此新的分類標準基于現代基因診斷技術的發展，將原來的9類合并為8類[8]。由于本院實驗條件所限，本組病例未能做進一步的分子水平檢測及基因檢測，故未能對其他2例免疫缺陷病進行進一步的分類和鑒定，有待今后進一步研究。

PID發病率目前報道不一，在美國的發病率被報道為1/1 200（活產嬰）[9]，但是還有很多PID患兒在嬰幼兒時期未確診就已死亡，因此其實際發病率可能會更高。而我國目前對僅PID患兒報道較少，大多數患兒可能未得到確診，我國PID患兒的發病率尚無確切的資料進行報道。雖然PID的臨床表現多種多樣且缺乏特異性，但是又具有共同特征：反復發生慢性、難治性感染，易患自身免疫性疾病和惡性腫瘤，致死及致殘率高等。在新生兒期，當患兒出現營養不良、體質量不增或下降、貧血及鵝口瘡等感染相關癥狀時時也應需考慮PID[10]。當臨床懷疑PID時，需根據其病史、體征及家族史選擇相應的實驗室檢查進行初步篩查。其中對于新生兒期PID最具有提示意義的是家族史（不明原因的多次流產，多次死胎，不典型感染等）。

新生兒篩查（newborn screening）在PID篩查中的應用被逐漸得到重視[11]。美國Wisconsin州從2008年開始針對SCID進行新生兒篩查，利用定量PCR法檢測T細胞受體切除環（T-cell receptor excision circles,TRECs）的量來作為檢測SCID的新生兒篩查方法[12]。其原理是：可以利用聚合酶鏈反應檢測（PCR）檢測Guthria卡片上的干血斑來檢測T細胞DNA形成過程中的圓形片段，TRECs陰性提示T細胞成熟缺陷；近年來一種類似的方法κRECs也逐漸發展起來，能通過識別B細胞減少的患兒，從而對X連鎖無丙種球蛋白血癥（X-linked agammaglobulinemia，XLA）進行新生兒篩查[13]。對懷疑為PID新生兒，需對其進行進一步的外周血淋巴細胞亞類的流式細胞術分析和T細胞功能檢測。由于大多數PID是由基因突變引起的，因此對疑診PID的新生兒進一步的全基因組測序或者全外顯子測序，從而進一步確診。目前PID的初步的診斷標準主要根據泛美免疫缺陷病組、歐洲免疫缺陷病會1999年提出的PID診斷標準。但是此標準已制定近20年，隨著醫學技術的發展，這一標準需進一步完善。

新生兒原發性免疫缺陷病的一般支持護理原則：①隔離和預防感染：疑似免疫缺陷的新生兒應隔離。在保護環境中避免接觸傳染性病原體。必須保持警惕，防止感染。必須制定發燒或其他傳染病癥狀的計劃。除了隔離外，還應給患者提供抗菌藥物。針對個體免疫缺陷做出相應的預防措施[14]。②預防接種：疑似免疫缺陷患者的疫苗接種他們的密切接觸必須小心處理。對于大多數PID患者中，滅活疫苗是安全的。體液免疫和細胞介導的患者無效不足之處。因此，疫苗接種最常被推遲。然而，減毒疫苗，包括輪狀病毒與BCG（bacille calmettee guerin）必須在所有的避免嚴重形式的PID[15]。③母乳喂養：一旦診斷為嚴重的T-細胞缺陷被懷疑，母乳喂養應該暫停，直到母親被確認IgG血清學陽性轉為巨細胞病毒陰性[16]。④聽力篩查：患者原發性抗體缺乏例如XLA，被證明有很高的感音神經性聽力損失率[17]。其治療方法主要是抗感染、輸注免疫球蛋白等對癥支持治療。異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是目前被證明唯一的有效治療方法，早期的干細胞移植（3～5個月齡內）可顯著改善PID患兒存活質量[18]。SCID的過程中也發現了一些問題，如移植物抗宿主病的發生，患兒長期生存率低等，使得造血干細胞移植的應用在一定程度上受到限制。

總之，對于新生兒期出現反復感染以及體質量不增等臨床癥狀、特別是有家族史的患兒，應高度懷疑PID的可能性，再利用免疫學檢測及基因檢測手段對其進一步明確診斷。在對新生兒期PID早期診斷后，對其進行抗感染，加強營養等早期干預，這樣才能改善疾病的預后，提高患兒的存活率。