耐甲氧西林金黃色葡萄球菌院內感染的研究進展

韋志福

【關鍵詞】耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；院內感染；耐藥

中圖分類號：R378.1+1文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.028

隨著廣譜抗菌藥的使用，尤其是抗菌藥的不合理應用，加之細菌自身具有的多種耐藥機制等多方面的因素，導致耐藥性細菌不斷增多及其耐藥性不斷增強[1]。同時隨著糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物的應用，院內細菌感染率不斷上升，院內感染不但加重患者原有的基礎疾病，使其住院時間延長，而且會增加醫務人員的工作量，進而影響診治及護理質量，給住院病人帶來巨大的身體傷害及經濟負擔。近年來，隨著耐藥性細菌的不斷增多，其已逐漸成為院內感染的重要病原菌之一，其引起的感染具有復雜性、難治性等特點，更容易使其傳播迅速乃至暴發流行[2]。這就給院內感染的預防及控制帶來了嚴峻的考驗，同時給全球人類的身體健康造成了重大的威脅。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）廣泛存在于自然界中，如空氣、水、塵埃、人體皮膚和分泌物等。MRSA對環境適應性較強，易在醫院內快速傳播，甚至引起暴發流行，目前已經是引起全世界院內感染常見的革蘭陽性球菌之一，可引起菌血癥、膿毒血癥、骨髓炎、肺部感染等多種嚴重的感染，嚴重者演變為致死性的感染。現就MRSA院內感染的研究進展進行如下綜述。

1MRSA院內感染現狀

1.1院內感染概述院內感染即醫院感染（hospital infection，HI），又稱為醫院內感染（nosocomial infection，NI）或醫院獲得性感染（hospital acquired infection，HAI）或醫療保健相關感染（healthcare-associated infection，HCAI）。我國衛生部2001年1月頒布的《醫院感染診斷標準（試行）》中針對醫院感染的定義為：住院患者在院內獲得的感染，包括在住院期間發生的感染和在院內獲得而于出院后才發生的感染；但入院前已獲得或入院時已存在的感染不屬于院內感染。其中醫院里的工作人員在院內獲得的感染納入院內感染的范疇[3]。

1.2金黃色葡萄球菌概述金黃色葡萄球菌（staphylococcus aureus，SA）是革蘭氏陽性球菌的一種，其無芽孢，無鞭毛，對培養基所需的條件要求不高，對外界環境有較強的適應力，廣泛存在于空氣、水等自然環境中，也廣泛存在于醫院的環境中。SA具有較強的致病力，其產生血漿凝固酶、溶血毒素等多種酶及毒素，可引起皮膚、肺部等局部感染，亦可引起膿毒血癥、菌血癥等全身性感染[4]。SA根據對苯唑西林的敏感性常分為甲氧西林敏感SA（MSSA）和MRSA，后者又被稱為苯唑西林耐藥SA。MRSA感染根據感染發生的環境不同可進一步分為醫院相關MRSA（HA-MRSA）感染和社區相關MRSA（CA-MRSA）感染。不同感染類型的臨床特征和對抗菌藥物的敏感性不盡相同，這就需要將它們區分開來。在院內感染中多為MRSA感染，MSSA較為少見，MRSA同時也是HAI的主要病原菌。

1.3院內感染現狀隨著抗菌藥物的不合理應用，細菌的耐藥率呈上升趨勢，細菌的耐藥程度也逐漸變得嚴重。第一株MRSA在1961年被英國的Jevons分離并報道，而后隨著抗菌藥物的廣泛使用，MRSA曾在一段時期內受過控制，但因新的耐藥菌株的陸續出現，而抗菌藥物的研制不能跟上新的耐藥菌株的產生，從而使MRSA的感染率和分離率逐漸升高，并廣泛傳播于全世界，雖然不同國家、不同人群、不同科室的感染率不盡相同，但其仍為全世界范圍內院內感染的主要致病菌之一。我國在2010年以前，MRSA的檢出率均高于50%[5]，穩居高位，但近幾年來MRSA的檢出率呈現出下降的趨勢，由2005年的69%下降至2015年的42.2%[6～7]，而2016年MRSA的檢出率為38.4%[1]，與2015年相比，總體上的分布仍繼續呈下降趨勢。但是住院患者院內感染MRSA后，部分患者就必須延長住院時間，耗費醫療資源及增加患者的經濟負擔和損害患者的身體健康，加上MRSA有感染率、病死率及耐藥率高和傳播廣泛及治療困難等多種特點，使得其仍為全世界臨床治療中棘手的難題，給臨床治療、預防和控制傳播帶來了嚴峻的考驗。

2MRSA的耐藥機制

隨著多重耐藥MRSA的出現，MRSA的耐藥機制也變得越來越復雜。迄今為止，MRSA的耐藥機制主要有固有耐藥和獲得性耐藥兩種，此外，還有fem、van等基因、主動外排系統等機制使MRSA對抗菌藥物產生耐藥性[8]。

2.1固有耐藥固有耐藥主要是由染色體所介導的，其耐甲氧西林的耐藥性與SA本身能夠產生一種親和力低的青霉素結合蛋白2a（PBP2a）有關，PBP2a主要由攜帶mec基因的SA轉錄、翻譯而來[9]，具有與細菌正常的青霉素結合蛋白（PBPs）相似的結構特征[10]。細胞壁是細菌生長繁殖過程中具有極其重要作用的細胞結構，PBPs是參與合成細菌細胞壁過程的相關酶，如轉肽酶等，而PBP2a是MRSA產生耐藥的主要因子之一。當菌體內正常的PBPs與β-內酰胺類抗菌藥物結合失活以后，MRSA體內由mec基因表達出的PBP2a能夠替代正常的PBPs參與菌體細胞壁的合成，維持細菌正常的生長繁殖，從而不能殺死細菌，進而使MRSA產生了對β-內酰胺類抗生素的耐藥性。

2.2獲得性耐藥獲得性耐藥主要由質粒所介導的，一些SA菌株可在生長繁殖的過程中發生DNA的突變，如將耐藥基因通過插入、轉化、轉導等方式重組到菌體而成為MRSA，MRSA可產生多種酶類，其中β-內酰胺酶是最主要的酶類之一[11]。β-內酰胺酶不僅能特異性地將β-內酰胺類抗生素結構中的β-內酰胺環打開，使β-內酰胺類抗菌藥物的抗菌活性喪失，還能結合一些具有耐β-內酰胺酶的抗菌藥物，將這些抗生素拒之在漿膜外隙，從而不能阻止細菌細胞壁的合成，無法遏制細菌正常的生長繁殖過程，也就使MRSA產生了對β-內酰類抗菌藥物的耐藥性。

3MRSA院內感染的危險因素

國內眾多醫學科技工作者都從不同的角度和方面對MRSA院內感染的危險因素進行研究和分析，包括入院情況、入住ICU、使用激素、機械通氣胃腸道置管等有創操作、合并其他感染、血紅蛋白值低、抗菌藥物使用、長期住院等[12～14]，梳理歸納主要有四個方面因素：一是患者自身因素，二是醫護人員因素，三是環境和操作因素，四是抗菌藥物的不合理應用。

3.1患者自身因素有慢性基礎疾病的患者、住院時間長的患者、老年患者、不合理使用抗菌藥物的患者、入住重癥醫學科（ICU）的患者、大面積燒傷患者、嚴重創傷患者以及接受手術、留置導尿、機械通氣等有創的侵入性操作的患者等，均為MRSA院內感染的危險因素。MRSA院內感染常見于危重患者，常伴有基礎疾病及其他病原體的感染，其抵抗力較為低下，加之多重耐藥性菌株的增多使臨床上治療起來更加棘手，病死率較高。

3.2醫院醫護人員因素調查顯示，院內感染常通過手直接或間接進行傳播，在許多醫療工作中，醫護人員與患者常通過手直接或間接接觸，故醫護人員的手上積聚病原菌的數量常較其他人群多，加上目前醫院的醫護人員較多，醫院針對其進行的管理、培訓等不夠充分，使年資較低的醫護人員尚不具有豐富的臨床經驗，對院內感染的控制及防護意識不強，從而忽略了對院內已感染的耐藥菌株的管理，以上情況均可能導致耐藥性細菌院內感染率增加。

3.3環境及操作因素調查顯示，長時間住在ICU的患者可使MRSA院內感染的發生率明顯增加，成為MRSA院內感染主要的科室，造成這種現象的原因可能有以下方面：（1）ICU內的監護設備和治療較多，醫護人員與患者接觸較多，相對空間較為密閉，環境欠清潔，空氣欠流通，這就使MRSA定植率較其他科室高，故交叉感染的發生率明顯升高。（2）入住ICU的患者大部分病情加重，多有基礎疾病的存在，并多伴營養不良，抵抗力較為低下，加上有創的侵入性操作較多，更增加了病原體進入體內的概率，使其院內感染率增加。

3.4抗菌藥物的不合理使用抗生素的不合理應用是發生耐藥性細菌院內感染重要的危險因素之一。抗生素的廣泛應用，尤其是在未根據藥敏結果的前提下，就長期使用廣譜抗生素者，不僅打破體內正常菌群之間存在的平衡，使其條件致病菌大量生長繁殖，而且使耐藥性細菌的產生增多，使其耐藥性細菌院內感染率明顯增加。

4MRSA院內感染的治療

MRSA院內感染一旦確診，其耐藥性尤其是多重耐藥性的特點使臨床的治療尤為棘手，目前針對MRSA院內感染的治療方案有限。

4.1萬古霉素萬古霉素（vancomycin）為糖肽類抗菌藥物的一種，其干擾細菌細胞壁的合成，起到殺菌作用，盡管vancomycin有一定的腎毒性，但因為其在血液中具有極強的殺菌能力，使vancomycin成為治療MRSA院內感染的首選藥物[15]，但是因為抗生素的不規范應用，目前已經發現了耐vancomycin的SA（VRSA）[16]。

4.2利奈唑胺利奈唑胺（linezolid）作為一種人工合成的惡唑烷酮類抗生素，屬于蛋白酶合成抑制劑，屬于抑菌劑[17]，與其他抗生素有交叉耐藥的現象較少見，有研究報道針對MRSA感染的療效linezolid優于vancomycin[18]，但linezolid價格較貴，因此常不作為治療MRSA的首選藥物，但是其對MRSA和VRSA等引起的感染均有一定的效果[19]。

4.3達托霉素達托霉素（daptomycin）屬于一種新型的環脂肽類抗生素，其作用機制為在Ca2+存在時可干擾細胞質膜間的電位，使細胞膜發生去極化，能通過多個途徑破壞代謝功能，如蛋白質，DNA和RNA合成，從而快速殺死細菌[20]。因daptomycin的作用機制較為獨特，這就使其與其他抗菌藥物很少存在交叉耐藥的現象，且對抗vancomycin（或linezolid）和（或）耐vancomycin（或linezolid）的菌株可有一定的抑制作用[21]，但應要注意耐達托霉素的SA出現。

4.4其他藥物此外，奧利萬星[22]、頭孢洛林[23]、阿貝卡星[24]、有機硒化合物[25]、噻唑類化合物[26]等也對MRSA感染有一定的療效；另外也有研究發現，許多中草藥及免疫調節劑[27～28]，如蒲公英、黃連、苦參堿、C5a等，對MRSA感染也有一定的抑制作用。

5MRSA感染的預防和控制策略

隨著新的MRSA菌株的不斷出現，對多種抗菌藥物的敏感性逐漸降低，使針對MRSA感染治療有效的抗菌藥物越來越少，使其治療變得也愈加棘手，因此積極預防和控制MRSA感染是降低MRSA感染的重要措施。

5.1阻斷MRSA的傳播途徑將確定為MRSA感染的患者和（或）有定植MRSA的患者置于單間進行隔離，對已確定和（或）高度疑似的上述患者，醫護人員接觸此類患者時務必穿隔離衣，戴口罩、帽子和手套，醫護人員接觸此類患者后應立即洗手消毒并將所有醫療用品消毒，同時嚴格實施探視制度，并對與此類患者有密切接觸的醫護及其他人員定期篩查，并徹底消毒其接觸的物品和環境，同時定期對醫院各科室進行消毒，提高醫護人員對院內感染相關知識的認識[29～30]。

5.2合理使用抗菌藥物隨著抗菌藥物的廣泛使用，尤其是廣譜抗生素的濫用，MRSA的感染率不但沒有下降，反而上升，新的MRSA菌株一代代出現，繼而產生了多重耐藥的MRSA菌株。因此，臨床醫師首先應根據藥敏結果選擇合理的抗菌藥物，若無藥敏結果時應盡可能在有明確感染指征的條件下應用抗生素，無感染指征的情況下避免使用，同時在使用抗菌藥物的患者中，應注意及時停用抗菌藥物，避免長時間使用[31，14]。

5.3建立MRSA院內感染的監測系統條件許可的情況下，醫院均應建立MRSA院內感染的監測系統，其包括醫院環境的滅菌效果、醫護和探視人員及住院患者是否攜帶MRSA、耐藥性、抗菌藥物使用的監測網絡等，同時對院內感染的細菌采取監測培養，并報告藥敏試驗結果，為臨床醫師選取合理的抗生素提供參考，并與檢驗科及感控科醫務人員聯合對MRSA耐藥性進行指導。相信通過監測系統能掌握MRSA的特點及發生發展趨勢，進一步為MRSA院內感染的預防及其控制提供參考。故建立MRSA院內感染的監測系統是預防和控制MRSA院內感染的重要策略[29]。

5.4其他策略此外，加強身體鍛煉，提高機體自身的抵抗力，同時加強對MRSA感染的教育宣講，提高人們對此菌株感染的認識，及早發現感染，及早診治，及早隔離等。

參考文獻

[1]胡付品，郭燕，朱德妹，等.2016年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2017，17（5）：481-491.

[2]Ramsing BG，Arpi M，Andersen EA，et al.First outbreak with MRSA in a Danish neonatal intensive care unit：risk factors and control procedures[J].PLoS One，2013，8（6）：e66904.

[3]中華人民共和國衛生部.醫院感染診斷標準（試行）[J].中華醫學雜志，2001，81（5）：314-320.

[4]Dayan GH，Mohamed N，Scully IL，et al.Staphylococcus aureus：the current state of disease，pathophysiology and strategies for prevention[J].Expert Rev Vaccines，2016，15（11）：1373-1392.

[5]朱德妹，汪復，胡付品，等.2010年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2011，11（5）：321-329.

[6]Hu FP，Guo Y，Zhu DM，et al.Resistance trends among clinical isolates in China reported from CHINET surveillance of bacterial resistance，2005-2014[J].Clin Microbiol Infect，2016，22 （Suppl 1）：S9-14.

[7]胡付品，朱德妹，汪復，等.2015年中國CHINET細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2016，16（6）：685-694.

[8]Assis LM，Nedeljkovic M，Dessen A.New strategies for targeting and treatment of multi-drug resistant Staphylococcus aureus[J].Drug Resist Updat，2017，31：1-14.

[9]Peacock SJ，Paterson GK.Mechanisms of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus[J].Annu Rev Biochem，2015，84：577-601.

[10]Lim D，Strynadka NC.Structural basis for the beta lactam resistance of PBP2a from methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J].Nat Struct Biol，2002，9（11）：870-876.

[11]Hao H，Dai M，Wang Y，et al.Key genetic elements and regulation systems in methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J].Future Microbiol，2012，7（11）：1315-1329.

[12]林金蘭，李六億.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌醫院感染危險因素調查分析[J].中華醫院感染學雜志，2012，22（21）：4809-4811.

[13]朱越燕.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌醫院感染危險因素調查[J].健康研究，2016，36（4）：374-376.

[14]劉聚源，蔡虻，李燕明，等.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染與定植危險因素分析[J].中華醫院感染學雜志，2014，24（1）：28-30.

[15]Thwaites GE，Edgeworth JD，Gkrania-Klotsas E，et al.Clinical management of Staphylococcus aureus bacteraemia[J].Lancet Infect Dis，2011，11（3）：208-222.

[16]Walters MS，Eggers P，Albrecht V，et al.Vancomycin-Resistant Staphylococcus aureus - Delaware，2015[J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2015，64（37）：1056.

[17]Holmes NE，Tong SY，Davis JS，et al.Treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus：vancomycin and beyond[J].Semin Respir Crit Care Med，2015，36（1）：17-30.

[18]Li J，Zhao QH，Huang KC，et al.Linezolid vs.vancomycin in treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections：a meta-analysis[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（17）：3974-3979.

[19]Houri H，Kazemian H，Sedigh Ebrahim-Saraie H，et al.Linezolid activity against clinical Gram-positive cocci with advanced antimicrobial drug resistance in Iran[J].J Glob Antimicrob Resist，2017，10：200-203.

[20]Blazewicz I，Jaskiewicz M，Piechowicz L，et al.Increasing rate of daptomycin non-susceptible strains of Staphylococcus aureus in patients with atopic dermatitis[J].Postepy Dermatol Alergol，2017，34（6）：547-552.

[21]Miller WR，Bayer AS，Arias CA.Mechanism of Action and Resistance to Daptomycin in Staphylococcus aureus and Enterococci[J].Cold Spring Harb Perspect Med，2016，6（11）：pii：a026997.

[22]Tatarkiewicz J，Staniszewska A，Bujalska-Zadrozny M.New agents approved for treatment of acute staphylococcal skin infections[J].Arch Med Sci，2016，12（6）：1327-1336.

[23]Gaikwad V，Gohel T，Panickar S，et al.In vitro activity of ceftaroline：A novel antibiotic against methicillin-resistant Staphylococcus aureus[J].Indian J Pathol Microbiol，2016，59（4）：496-498.

[24]Matsumoto T.Arbekacin：another novel agent for treating infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus and multidrug-resistant Gram-negative pathogens[J].Clin Pharmacol，2014，6：139-148.

[25]Thangamani S，Younis W，Seleem MN.Repurposing ebselen for treatment of multidrug-resistant staphylococcal infections[J].Sci Rep，2015，5：11596.

[26]Mohammad H，Mayhoub AS，Cushman M，et al.Anti-biofilm activity and synergism of novel thiazole compounds with glycopeptide antibiotics against multidrug-resistant staphylococci[J].J Antibiot （Tokyo），2015，68（4）：259-266.

[27]Sheen TR，Cavaco CK，Ebrahimi CM，et al.Control of methicillin resistant Staphylococcus aureus infection utilizing a novel immunostimulatory peptide[J].Vaccine，2011，30（1）：9-13.

[28]徐霄龍，郭玉紅，趙京霞，等.抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌藥物的研究進展[J].世界中醫藥，2016，11（10）：1955-1960.

[29]孟明哲，盧明，劉璐，等.ICU病房MRSA和CRAB的連續監測數據分析[J].中華醫院感染學雜志，2017，27（23）：5300-5304.

[30]楊寶忠，杜榮，溫言，等.某院高危病房MRSA污染狀況調查研究[J].寧夏醫科大學學報，2011，33（12）：1144-1146，1156.

[31]汪璐，曲遠青，肖瑞，等.成都某三甲醫院MRSA流行情況和耐藥性分析[J].臨床檢驗雜志（電子版），2017，6（4）：667-668.