Madelung綜合征的臨床研究現狀

梁飛騰 黃志群

【關鍵詞】Madelung綜合征；臨床表現；發病機制；治療

中圖分類號：R730.262文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.029

Madelung綜合征，又稱多發性對稱性脂肪瘤病（multiple symmetrical lipomatosis，MSL），或稱Launois-Bensaude綜合征、對稱性脂肪過多癥、對稱性脂肪堆積癥，是一類脂類代謝異常造成脂肪組織彌漫性、對稱性沉積于頸肩部、四肢及軀干皮下淺筋膜間隙或深筋膜間隙的罕見良性疾病。有資料顯示，該病于1846年由Brodie首次報道，在1888年由Madelung第一次對當時文獻報道的33例進行了總結和探討[1～2]。該病多見于中年男性，而在女性和非酗酒者中卻較少見[3]。2008年統計顯示Madelung綜合征的發生率是1/25萬（男、女性別比為15∶1），在地中海地區較為多見[4]。近年來國內外許多專家再對該病進行了深入研究，并取得了一定的成果。本文在對這些成果進行系統總結的基礎上，簡要綜述研究現狀，以期為該病的進一步研究提供參考。

1臨床表現及其分型

Madelung綜合征臨床表現為脂肪組織以無包膜浸潤性方式對稱堆積于頸項部、四肢近端等皮下組織內[5]，腫塊質地軟，與周圍正常組織無明顯邊界，表面皮膚無明顯改變，呈“馬頸”或“水牛背”樣外形[6]。因局部脂肪組織堆積增厚，出現形體外觀改變、肢體活動障礙等，亦可在頸部深層直接壓迫喉上神經、喉返神經等重要神經，出現聲音嘶啞、吞咽困難等癥狀，或浸潤咽喉結構周圍組織，引起喉管狹窄及阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征[7]。少數病例脂肪堆積于縱隔，壓迫氣管、主支氣管、食管及上腔靜脈，出現呼吸、吞咽困難、上腔靜脈綜合征等相應癥狀。也有報道稱脂肪組織侵及舌體而形成巨舌癥，導致舌體活動受限、發音及吞咽功能障礙[8]。根據脂肪瘤組織的分布，臨床類型大致分為三類[9]（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）：Ⅰ型也稱為Madelung脂肪瘤，表現為頸肩部、軀干、四肢近端局部對稱性分布的類圓形腫塊，四肢遠端不受累，其質地等同于正常脂肪組織或稍韌，表面皮膚張力高，可見擴張血管分布。可繼發肢體運動受限以及呼吸、吞咽功能障礙等相應癥狀，并可出現縱隔處脂肪堆積，該類型常見于男性患者。Ⅱ型主要表現為脂肪組織彌漫性堆積于皮下脂肪層，類似單純性肥胖癥狀，主要堆積部位為上背部、上肢近端、臀部及大腿部位，類似于運動員的特殊外觀[10]。一般不堆積于縱隔，該類型男、女性均可發生，但女性較為多見，通常因考慮肥胖癥而就診。Ⅲ型為先天性患者，病變主要累及軀干部位，臨床較罕見，僅見少數兒童[11]。

2病理特征

Madelung綜合征的大體病理特征為無包膜的脂肪組織[12]，外觀上與成熟的正常脂肪組織并無明顯差別，既無異型性也無多形性，呈非囊性結構，因其具有滲透鄰近組織的能力，常向組織間隙生長，與正常組織通常無明顯界限，壓迫其周圍結締組織可形成假包膜[8]，且纖維含量多于正常脂肪組織。其鏡下特征相比正常脂肪細胞體積偏小，故其病變組織脂肪細胞主要是以數目增生為主，而不是脂肪細胞的體積擴大。Sokolov M認為在Madelung綜合征組織病理中發現其脂肪細胞似乎更接近于棕色脂肪細胞，而不是成熟的白色脂肪細胞[13]。棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）多見于新生兒，隨著交感神經系統的成熟，棕色脂肪逐漸萎縮，在進入成年期后僅有少量殘余，其主要作用是產熱及體溫調節。

3影像學和實驗室檢查

影像學檢查通常以CT及MR為主，CT或MRI平掃檢查可見頭頸、四肢及軀干等脂肪組織彌漫性堆積增厚，左右對稱，無包膜。周圍肌肉組織可被浸潤或者受壓變細，病變脂肪內可見網狀結構[14]。脂肪組織堆積于縱隔處，繼發縱隔壓迫，影像學上可見縱隔器官如主支氣管、食管狹窄。MRI檢查提示見T1呈短信號、T2呈高信號，脂肪抑制后為低信號，如有纖維組織則可呈等信號。增強下無明顯強化，但索狀纖維結構可顯示輕度強化[13]。B超：超聲診斷多提示淺表組織內回聲均勻的脂肪組織，病變由皮下淺筋膜至深筋膜，可散在分布多個大小不等高回聲脂肪團塊影[15]。Madelung綜合征患者實驗室檢查通常無明顯特異性，多數是由長期飲酒或其致病因素引起相應的合并癥，血常規檢查可見不同程度的貧血，生化檢查可見轉氨酶升高，部分患者腎功能檢查見尿酸、肌酐不同程度的升高[16]。

4發病機制

關于Madelung綜合征的發病機制目前主要有以下觀點：（1）線粒體損傷假說：認為長期酗酒等相關病因可造成tRNA-lysine基因A8344G受損，抑制線粒體呼吸鏈，從而導致脂類代謝異常[17]。（2）兒茶酚胺調控假說：脂肪沉積原因在于兒茶酚胺調控受損，有研究認為Madelung綜合征的脂肪組織為BAT[18]，BAT在機體中主要起到產熱調節體溫的作用，脂肪細胞線粒體中產生的解偶聯蛋白（uncoupling protein-1，UCP-1），是一種來自于腎上腺素受體和腎上腺素（NA）的相互作用產物，其作用是消除跨線粒體內膜的跨膜質子梯度[13]，解除部分正常呼吸鏈中電子傳遞與ADP磷酸化之間的偶聯關系，使質子濃度差驅動的ADP氧化磷酸化成三磷酸腺苷（ATP）的過程抑制，阻礙ATP的正常產生，使之變成產熱過程。故當致病因素損傷NA受體時可抑制UCP-1基因表達，從而使BAT消耗減少。此外，NA受體損傷，減少一氧化氮（NO）的合成，導致脂肪細胞的消耗減少，從而產生脂肪累積效應。另外，NA受體受損可傷及腺苷酸環化酶催化單位，導致去甲腎上腺素刺激胞間cAMP合成異常，腎上腺素能激動脂溶解作用受到影響，最終結果是BAT消耗減少，脂類代謝異常。（3）代謝性疾病繼發假說：飲酒并非絕對病因，有部分病例無飲酒史，且多為女性，其病因可能與某些代謝障礙性疾病（如糖尿病、甲狀腺功能降低、高尿酸血癥等）有關，曾有報道Madelung綜合征合并Klinefelter綜合征的病例，Klinefelter綜合征是一種性別染色體異常性疾病。在Klinefelter綜合征中，由于性腺機能減退，糖尿病的發病率增加，而性腺機能減退可能會引發2型糖尿病，不受控制的糖尿病可能會影響線粒體功能。高糖血癥通常伴隨著自由基的增加，活性氧自由基會導致線粒體功能損傷。（4）藥物影響：最近研究表明部分患者在長期服用蛋白酶抑制劑后會發展成Madelung綜合征，究其原因可能是蛋白酶抑制劑對脂類代謝的抑制[19]。

5鑒別診斷

Madelung綜合征多以體表多發性對稱性腫塊為表現，故鑒別上多以體表腫塊病變相鑒別[20]。（1）頸部多發脂肪瘤：該病表現為頸部多個脂肪組織腫塊，有包膜，范圍局限，一般不呈對稱性分布，與Madelung綜合征易鑒別。（2）脂肪肉瘤：該病為惡性腫瘤，早期多為單發局部軟組織腫塊，后期可出現腫瘤轉移，可伴有局部疼痛、壓痛和局部功能障礙，明確診斷有賴于影像學和病理檢查。（3）冬眠瘤：該病為一種罕見的脂肪組織腫瘤，好發于青年男性，主要表現為生長緩慢的皮下多發脂肪瘤，好發于大腿，但頸部及肩部不受累，有一定的遺傳傾向，家族性發病為其鑒別要點。（4）脂肪墊：多見于成年，常發生于肩部，主要表現為單發類圓形腫塊，邊界清晰，病理組織為正常成熟脂肪組織，無包膜，易與Madelung綜合征相鑒別。

6治療

目前治療方案一般有常規手術切除和抽脂手術兩種，但并不能完全清除病變脂肪組織，僅作為姑息治療[17]。

6.1常規手術因該病多發于頸部，術中易損傷頸部重要神經血管，對于Madelung綜合征治療，特別是以頸部堆積為主的患者常規開放手術仍是首選方案[13]。相對于抽脂術，傳統開放手術的優點在于方便暴露術區，盡可能切除脂肪組織，同時可盡量避免傷及頸部重要神經血管。手術原則：對于病變范圍小且局限的患者，可單次手術盡量取盡。而對于病變范圍廣，累及全身多處的患者，單次手術范圍廣，損傷大，故應制定分部位多次手術方案[21]，不宜過于強調手術的徹底性。由于患者通常伴有氣道阻塞，在手術順序選擇上，我們認為首次應先切除頸前部堆積脂肪，解除氣道壓迫，為往后手術提供便利。手術切口通常選取沿皮褶的橫行切口[10]，術中應盡可能取出堆積脂肪組織，但不應以取盡為目的，因病變脂肪組織多與周圍組織無明顯界限，且頸部有頸動靜脈、甲狀腺、副神經等重要組織，病變脂肪包裹于表面，故術中應注意保護重要神經及血管[22]，同時脂肪組織富含血管，易出現廣泛滲血，術中應當充分止血。對于大塊脂肪可分期切除[23]。包塊去除后切除部位應與鄰近組織形成平順自然的曲線，必要時行褥式縫合，降低皮膚張力，達到減少切口瘢痕的目的。因術后有廣泛出血及脂肪組織液化而形成皮下積液的可能，特別是頸部術區，大量積液可造成頸部壓迫，有繼發呼吸抑制的風險，故術中徹底止血的同時，術后應常規留置引流管，并留置足夠的負壓引流，適當延長拔管時間，必要時行術區加壓包扎。引流液持續3天少于20 ml時可考慮拔除[20]。因易感染因素多，術后仍有繼發感染風險，故術后可適當使用抗生素。該方法缺點是手術切口大，術后瘢痕明顯，同時由于廣泛切除，易損傷淋巴管造成淋巴漏，加之術后脂肪液化、滲血，可造成局部皮下腫脹[24]。

6.2抽脂手術抽脂術對于病變部位較局限的病人不失為另一種可選擇治療方案[25]，其優點是對表皮創傷輕，術后瘢痕小，恢復期短，有學者認為可作為Madelung綜合征的首選治療方式，但對于一些有肝硬化等嚴重基礎疾病，不宜全麻手術的患者，可選擇吸脂手術方案。Bassetto等報道了使用超聲引導抽脂術來防止血管和神經等周圍結構的損傷[26]。這項技術提高吸脂術精準度，減少了皮下組織和血管結構的損傷，但缺點是難以抽吸較韌的纖維結構[9]，術中無法及時有效止血，不適用于頸部手術；術后可引起局部皮膚松弛，故對于病變范圍廣的病例不主張使用抽脂術。

6.3其他治療方法有報道建議局部注射磷脂酰膽堿治療Madelung綜合征[27]，Scevola等人在長期評估后證實了其具有一定有效性[28]。亦有學者提出內科方法治療Madelung綜合征，采用口服β2受體激動劑藥物聯合局部注射低分子肝素鈣治療，但效果尚不明確。因多數為飲酒患者，且合并內科疾病，戒酒雖不能逆轉疾病發展，但可降低術后復發，故治療方案應以勸導戒酒，治療內科疾病等綜合治療為主，以期降低術后復發率。

7預后

目前認為Madelung綜合征是一類良性疾病，但其具有一定侵襲性[28]，且發病機制尚未明確，目前治療手段僅為姑息治療，以達到改善外觀和緩解癥狀的目的，但術后復發較多，術后是否戒酒也影響該病的復發率。該病屬于罕見病例，其預后研究尚無大樣本報道，多數是個案報道。曾有學者對31例Madelung綜合征病例進行隨訪及回顧性分析，發現8例死亡，死亡率達25.8%，死亡病例中均出現不同程度縱隔內脂肪聚積，其中3例合并嚴重的自主神經系統疾病[29]。故在治療方面應在手術切除病灶基礎上，綜合治療其合并癥，改善預后情況。該病惡變率低，有學者報道隨訪一例Madelung綜合征患者6年后，發現其轉變為黏液樣肉瘤[30]。而Maddalena等[31]曾報道一例乳腺癌女性患者合并有Madelung綜合征，但二者有無必然聯系尚未明確。

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