Madelung綜合征的臨床研究現(xiàn)狀

梁飛騰 黃志群

【關(guān)鍵詞】Madelung綜合征；臨床表現(xiàn)；發(fā)病機(jī)制；治療

中圖分類號(hào)：R730.262文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.029

Madelung綜合征，又稱多發(fā)性對(duì)稱性脂肪瘤病（multiple symmetrical lipomatosis，MSL），或稱Launois-Bensaude綜合征、對(duì)稱性脂肪過(guò)多癥、對(duì)稱性脂肪堆積癥，是一類脂類代謝異常造成脂肪組織彌漫性、對(duì)稱性沉積于頸肩部、四肢及軀干皮下淺筋膜間隙或深筋膜間隙的罕見(jiàn)良性疾病。有資料顯示，該病于1846年由Brodie首次報(bào)道，在1888年由Madelung第一次對(duì)當(dāng)時(shí)文獻(xiàn)報(bào)道的33例進(jìn)行了總結(jié)和探討[1～2]。該病多見(jiàn)于中年男性，而在女性和非酗酒者中卻較少見(jiàn)[3]。2008年統(tǒng)計(jì)顯示Madelung綜合征的發(fā)生率是1/25萬(wàn)（男、女性別比為15∶1），在地中海地區(qū)較為多見(jiàn)[4]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外許多專家再對(duì)該病進(jìn)行了深入研究，并取得了一定的成果。本文在對(duì)這些成果進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)的基礎(chǔ)上，簡(jiǎn)要綜述研究現(xiàn)狀，以期為該病的進(jìn)一步研究提供參考。

1臨床表現(xiàn)及其分型

Madelung綜合征臨床表現(xiàn)為脂肪組織以無(wú)包膜浸潤(rùn)性方式對(duì)稱堆積于頸項(xiàng)部、四肢近端等皮下組織內(nèi)[5]，腫塊質(zhì)地軟，與周圍正常組織無(wú)明顯邊界，表面皮膚無(wú)明顯改變，呈“馬頸”或“水牛背”樣外形[6]。因局部脂肪組織堆積增厚，出現(xiàn)形體外觀改變、肢體活動(dòng)障礙等，亦可在頸部深層直接壓迫喉上神經(jīng)、喉返神經(jīng)等重要神經(jīng)，出現(xiàn)聲音嘶啞、吞咽困難等癥狀，或浸潤(rùn)咽喉結(jié)構(gòu)周圍組織，引起喉管狹窄及阻塞性呼吸暫停低通氣綜合征[7]。少數(shù)病例脂肪堆積于縱隔，壓迫氣管、主支氣管、食管及上腔靜脈，出現(xiàn)呼吸、吞咽困難、上腔靜脈綜合征等相應(yīng)癥狀。也有報(bào)道稱脂肪組織侵及舌體而形成巨舌癥，導(dǎo)致舌體活動(dòng)受限、發(fā)音及吞咽功能障礙[8]。根據(jù)脂肪瘤組織的分布，臨床類型大致分為三類[9]（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）：Ⅰ型也稱為Madelung脂肪瘤，表現(xiàn)為頸肩部、軀干、四肢近端局部對(duì)稱性分布的類圓形腫塊，四肢遠(yuǎn)端不受累，其質(zhì)地等同于正常脂肪組織或稍韌，表面皮膚張力高，可見(jiàn)擴(kuò)張血管分布。可繼發(fā)肢體運(yùn)動(dòng)受限以及呼吸、吞咽功能障礙等相應(yīng)癥狀，并可出現(xiàn)縱隔處脂肪堆積，該類型常見(jiàn)于男性患者。Ⅱ型主要表現(xiàn)為脂肪組織彌漫性堆積于皮下脂肪層，類似單純性肥胖癥狀，主要堆積部位為上背部、上肢近端、臀部及大腿部位，類似于運(yùn)動(dòng)員的特殊外觀[10]。一般不堆積于縱隔，該類型男、女性均可發(fā)生，但女性較為多見(jiàn)，通常因考慮肥胖癥而就診。Ⅲ型為先天性患者，病變主要累及軀干部位，臨床較罕見(jiàn)，僅見(jiàn)少數(shù)兒童[11]。

2病理特征

Madelung綜合征的大體病理特征為無(wú)包膜的脂肪組織[12]，外觀上與成熟的正常脂肪組織并無(wú)明顯差別，既無(wú)異型性也無(wú)多形性，呈非囊性結(jié)構(gòu)，因其具有滲透鄰近組織的能力，常向組織間隙生長(zhǎng)，與正常組織通常無(wú)明顯界限，壓迫其周圍結(jié)締組織可形成假包膜[8]，且纖維含量多于正常脂肪組織。其鏡下特征相比正常脂肪細(xì)胞體積偏小，故其病變組織脂肪細(xì)胞主要是以數(shù)目增生為主，而不是脂肪細(xì)胞的體積擴(kuò)大。Sokolov M認(rèn)為在Madelung綜合征組織病理中發(fā)現(xiàn)其脂肪細(xì)胞似乎更接近于棕色脂肪細(xì)胞，而不是成熟的白色脂肪細(xì)胞[13]。棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）多見(jiàn)于新生兒，隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，棕色脂肪逐漸萎縮，在進(jìn)入成年期后僅有少量殘余，其主要作用是產(chǎn)熱及體溫調(diào)節(jié)。

3影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查

影像學(xué)檢查通常以CT及MR為主，CT或MRI平掃檢查可見(jiàn)頭頸、四肢及軀干等脂肪組織彌漫性堆積增厚，左右對(duì)稱，無(wú)包膜。周圍肌肉組織可被浸潤(rùn)或者受壓變細(xì)，病變脂肪內(nèi)可見(jiàn)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)[14]。脂肪組織堆積于縱隔處，繼發(fā)縱隔壓迫，影像學(xué)上可見(jiàn)縱隔器官如主支氣管、食管狹窄。MRI檢查提示見(jiàn)T1呈短信號(hào)、T2呈高信號(hào)，脂肪抑制后為低信號(hào)，如有纖維組織則可呈等信號(hào)。增強(qiáng)下無(wú)明顯強(qiáng)化，但索狀纖維結(jié)構(gòu)可顯示輕度強(qiáng)化[13]。B超：超聲診斷多提示淺表組織內(nèi)回聲均勻的脂肪組織，病變由皮下淺筋膜至深筋膜，可散在分布多個(gè)大小不等高回聲脂肪團(tuán)塊影[15]。Madelung綜合征患者實(shí)驗(yàn)室檢查通常無(wú)明顯特異性，多數(shù)是由長(zhǎng)期飲酒或其致病因素引起相應(yīng)的合并癥，血常規(guī)檢查可見(jiàn)不同程度的貧血，生化檢查可見(jiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，部分患者腎功能檢查見(jiàn)尿酸、肌酐不同程度的升高[16]。

4發(fā)病機(jī)制

關(guān)于Madelung綜合征的發(fā)病機(jī)制目前主要有以下觀點(diǎn)：（1）線粒體損傷假說(shuō)：認(rèn)為長(zhǎng)期酗酒等相關(guān)病因可造成tRNA-lysine基因A8344G受損，抑制線粒體呼吸鏈，從而導(dǎo)致脂類代謝異常[17]。（2）兒茶酚胺調(diào)控假說(shuō)：脂肪沉積原因在于兒茶酚胺調(diào)控受損，有研究認(rèn)為Madelung綜合征的脂肪組織為BAT[18]，BAT在機(jī)體中主要起到產(chǎn)熱調(diào)節(jié)體溫的作用，脂肪細(xì)胞線粒體中產(chǎn)生的解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein-1，UCP-1），是一種來(lái)自于腎上腺素受體和腎上腺素（NA）的相互作用產(chǎn)物，其作用是消除跨線粒體內(nèi)膜的跨膜質(zhì)子梯度[13]，解除部分正常呼吸鏈中電子傳遞與ADP磷酸化之間的偶聯(lián)關(guān)系，使質(zhì)子濃度差驅(qū)動(dòng)的ADP氧化磷酸化成三磷酸腺苷（ATP）的過(guò)程抑制，阻礙ATP的正常產(chǎn)生，使之變成產(chǎn)熱過(guò)程。故當(dāng)致病因素?fù)p傷NA受體時(shí)可抑制UCP-1基因表達(dá)，從而使BAT消耗減少。此外，NA受體損傷，減少一氧化氮（NO）的合成，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞的消耗減少，從而產(chǎn)生脂肪累積效應(yīng)。另外，NA受體受損可傷及腺苷酸環(huán)化酶催化單位，導(dǎo)致去甲腎上腺素刺激胞間cAMP合成異常，腎上腺素能激動(dòng)脂溶解作用受到影響，最終結(jié)果是BAT消耗減少，脂類代謝異常。（3）代謝性疾病繼發(fā)假說(shuō)：飲酒并非絕對(duì)病因，有部分病例無(wú)飲酒史，且多為女性，其病因可能與某些代謝障礙性疾病（如糖尿病、甲狀腺功能降低、高尿酸血癥等）有關(guān)，曾有報(bào)道Madelung綜合征合并Klinefelter綜合征的病例，Klinefelter綜合征是一種性別染色體異常性疾病。在Klinefelter綜合征中，由于性腺機(jī)能減退，糖尿病的發(fā)病率增加，而性腺機(jī)能減退可能會(huì)引發(fā)2型糖尿病，不受控制的糖尿病可能會(huì)影響線粒體功能。高糖血癥通常伴隨著自由基的增加，活性氧自由基會(huì)導(dǎo)致線粒體功能損傷。（4）藥物影響：最近研究表明部分患者在長(zhǎng)期服用蛋白酶抑制劑后會(huì)發(fā)展成Madelung綜合征，究其原因可能是蛋白酶抑制劑對(duì)脂類代謝的抑制[19]。

5鑒別診斷

Madelung綜合征多以體表多發(fā)性對(duì)稱性腫塊為表現(xiàn)，故鑒別上多以體表腫塊病變相鑒別[20]。（1）頸部多發(fā)脂肪瘤：該病表現(xiàn)為頸部多個(gè)脂肪組織腫塊，有包膜，范圍局限，一般不呈對(duì)稱性分布，與Madelung綜合征易鑒別。（2）脂肪肉瘤：該病為惡性腫瘤，早期多為單發(fā)局部軟組織腫塊，后期可出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，可伴有局部疼痛、壓痛和局部功能障礙，明確診斷有賴于影像學(xué)和病理檢查。（3）冬眠瘤：該病為一種罕見(jiàn)的脂肪組織腫瘤，好發(fā)于青年男性，主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)緩慢的皮下多發(fā)脂肪瘤，好發(fā)于大腿，但頸部及肩部不受累，有一定的遺傳傾向，家族性發(fā)病為其鑒別要點(diǎn)。（4）脂肪墊：多見(jiàn)于成年，常發(fā)生于肩部，主要表現(xiàn)為單發(fā)類圓形腫塊，邊界清晰，病理組織為正常成熟脂肪組織，無(wú)包膜，易與Madelung綜合征相鑒別。

6治療

目前治療方案一般有常規(guī)手術(shù)切除和抽脂手術(shù)兩種，但并不能完全清除病變脂肪組織，僅作為姑息治療[17]。

6.1常規(guī)手術(shù)因該病多發(fā)于頸部，術(shù)中易損傷頸部重要神經(jīng)血管，對(duì)于Madelung綜合征治療，特別是以頸部堆積為主的患者常規(guī)開(kāi)放手術(shù)仍是首選方案[13]。相對(duì)于抽脂術(shù)，傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于方便暴露術(shù)區(qū)，盡可能切除脂肪組織，同時(shí)可盡量避免傷及頸部重要神經(jīng)血管。手術(shù)原則：對(duì)于病變范圍小且局限的患者，可單次手術(shù)盡量取盡。而對(duì)于病變范圍廣，累及全身多處的患者，單次手術(shù)范圍廣，損傷大，故應(yīng)制定分部位多次手術(shù)方案[21]，不宜過(guò)于強(qiáng)調(diào)手術(shù)的徹底性。由于患者通常伴有氣道阻塞，在手術(shù)順序選擇上，我們認(rèn)為首次應(yīng)先切除頸前部堆積脂肪，解除氣道壓迫，為往后手術(shù)提供便利。手術(shù)切口通常選取沿皮褶的橫行切口[10]，術(shù)中應(yīng)盡可能取出堆積脂肪組織，但不應(yīng)以取盡為目的，因病變脂肪組織多與周圍組織無(wú)明顯界限，且頸部有頸動(dòng)靜脈、甲狀腺、副神經(jīng)等重要組織，病變脂肪包裹于表面，故術(shù)中應(yīng)注意保護(hù)重要神經(jīng)及血管[22]，同時(shí)脂肪組織富含血管，易出現(xiàn)廣泛滲血，術(shù)中應(yīng)當(dāng)充分止血。對(duì)于大塊脂肪可分期切除[23]。包塊去除后切除部位應(yīng)與鄰近組織形成平順自然的曲線，必要時(shí)行褥式縫合，降低皮膚張力，達(dá)到減少切口瘢痕的目的。因術(shù)后有廣泛出血及脂肪組織液化而形成皮下積液的可能，特別是頸部術(shù)區(qū)，大量積液可造成頸部壓迫，有繼發(fā)呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，故術(shù)中徹底止血的同時(shí)，術(shù)后應(yīng)常規(guī)留置引流管，并留置足夠的負(fù)壓引流，適當(dāng)延長(zhǎng)拔管時(shí)間，必要時(shí)行術(shù)區(qū)加壓包扎。引流液持續(xù)3天少于20 ml時(shí)可考慮拔除[20]。因易感染因素多，術(shù)后仍有繼發(fā)感染風(fēng)險(xiǎn)，故術(shù)后可適當(dāng)使用抗生素。該方法缺點(diǎn)是手術(shù)切口大，術(shù)后瘢痕明顯，同時(shí)由于廣泛切除，易損傷淋巴管造成淋巴漏，加之術(shù)后脂肪液化、滲血，可造成局部皮下腫脹[24]。

6.2抽脂手術(shù)抽脂術(shù)對(duì)于病變部位較局限的病人不失為另一種可選擇治療方案[25]，其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)表皮創(chuàng)傷輕，術(shù)后瘢痕小，恢復(fù)期短，有學(xué)者認(rèn)為可作為Madelung綜合征的首選治療方式，但對(duì)于一些有肝硬化等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不宜全麻手術(shù)的患者，可選擇吸脂手術(shù)方案。Bassetto等報(bào)道了使用超聲引導(dǎo)抽脂術(shù)來(lái)防止血管和神經(jīng)等周圍結(jié)構(gòu)的損傷[26]。這項(xiàng)技術(shù)提高吸脂術(shù)精準(zhǔn)度，減少了皮下組織和血管結(jié)構(gòu)的損傷，但缺點(diǎn)是難以抽吸較韌的纖維結(jié)構(gòu)[9]，術(shù)中無(wú)法及時(shí)有效止血，不適用于頸部手術(shù)；術(shù)后可引起局部皮膚松弛，故對(duì)于病變范圍廣的病例不主張使用抽脂術(shù)。

6.3其他治療方法有報(bào)道建議局部注射磷脂酰膽堿治療Madelung綜合征[27]，Scevola等人在長(zhǎng)期評(píng)估后證實(shí)了其具有一定有效性[28]。亦有學(xué)者提出內(nèi)科方法治療Madelung綜合征，采用口服β2受體激動(dòng)劑藥物聯(lián)合局部注射低分子肝素鈣治療，但效果尚不明確。因多數(shù)為飲酒患者，且合并內(nèi)科疾病，戒酒雖不能逆轉(zhuǎn)疾病發(fā)展，但可降低術(shù)后復(fù)發(fā)，故治療方案應(yīng)以勸導(dǎo)戒酒，治療內(nèi)科疾病等綜合治療為主，以期降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

7預(yù)后

目前認(rèn)為Madelung綜合征是一類良性疾病，但其具有一定侵襲性[28]，且發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前治療手段僅為姑息治療，以達(dá)到改善外觀和緩解癥狀的目的，但術(shù)后復(fù)發(fā)較多，術(shù)后是否戒酒也影響該病的復(fù)發(fā)率。該病屬于罕見(jiàn)病例，其預(yù)后研究尚無(wú)大樣本報(bào)道，多數(shù)是個(gè)案報(bào)道。曾有學(xué)者對(duì)31例Madelung綜合征病例進(jìn)行隨訪及回顧性分析，發(fā)現(xiàn)8例死亡，死亡率達(dá)25.8%，死亡病例中均出現(xiàn)不同程度縱隔內(nèi)脂肪聚積，其中3例合并嚴(yán)重的自主神經(jīng)系統(tǒng)疾病[29]。故在治療方面應(yīng)在手術(shù)切除病灶基礎(chǔ)上，綜合治療其合并癥，改善預(yù)后情況。該病惡變率低，有學(xué)者報(bào)道隨訪一例Madelung綜合征患者6年后，發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)變?yōu)轲ひ簶尤饬鯷30]。而Maddalena等[31]曾報(bào)道一例乳腺癌女性患者合并有Madelung綜合征，但二者有無(wú)必然聯(lián)系尚未明確。

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