不同劑量骨化三醇治療糖尿病腎病的療效比較

朱莉（四川省第五人民醫院內分泌消化科 四川 成都 610015）

糖尿病腎病（DN）是臨床常見的糖尿病并發癥，其起病隱匿，病情發展緩慢。DN早期的癥狀和體征多不明顯，隨著病情加重逐漸出現微量白蛋白尿，尿中白蛋白量增多，進入臨床白蛋白尿期，最終可發展為終末期腎病，病變后期主要表現為水腫、蛋白尿、高血壓、貧血以及腎功能的異常[1]。據統計[2]，在西方國家，DN是終末期腎病的首要病因（約占35% )，在我國這一比例也在逐年上升，嚴重威脅人民的健康。血管緊張素受體拮抗劑（ARB）因具有降低腎小球囊內壓和減少蛋白尿的作用，在臨床中被廣泛應用于高血壓合并糖尿病患者的治療。骨化三醇具有調節腎臟鈣磷代謝、抑制炎癥反應等腎臟保護作用，它與ARB共同使用能減輕DN患者的蛋白尿水平。本研究通過比較不同劑量的骨化三醇和ARB類藥物聯用的治療效果，以期優化DN用藥治療方案，為臨床治療提供參考。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月—2017年9月我院治療的60例DN患者作為研究對象，其糖尿病均符合2007年美國糖尿病學會糖尿病診斷標準[3]。入選標準：（1）DNMogensen分期均為Ⅳ期，即尿蛋白定量＞0.5g/24h；（2）排除原發性及其他繼發性腎病所致的蛋白尿患者；（3）排除糖尿病急性并發癥、高鈣血癥、急性感染、充血性心力衰竭、雙側腎動脈狹窄者及泌尿系統疾病患者；（4）均合并有高血壓。以上均經醫院倫理委員會批準，患者本人同意。

通過隨機數表法將患者隨機分為兩組：A組為高劑量組共30例，其中男性16例，女性14例；平均年齡（55.31±7.56）歲。B組為低劑量組共30例，其中男性18例，女性12例；平均年齡（53.64±6.55）歲。兩組患者在性別比例、年齡構成方面比較，無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者都進行常規治療，包括糖尿病教育，低鹽低脂低優質蛋白飲食，監測血糖，藥物控制血糖[予胰島素或口服降糖藥降糖，控制糖化血紅蛋白( HbA1c）＜7%]。兩組控制血壓均使用厄貝沙坦片（賽諾菲制藥有限公司，國藥準字J20130049）150mg/次，1次/d，口服。A組（高劑量組）在厄貝沙坦治療基礎上口服骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20150011）0.5μg/次，1次/d。B組（低劑量組）在厄貝沙坦治療基礎上口服骨化三醇膠丸（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字J20150011）0.25μg/次，1次/d。以上治療持續2個月后進行療效評價。

1.3 觀察指標

分別在治療前后檢測兩組患者的血清肌酐（Scr）、24h尿蛋白定量（24h pro）、血磷（P）、血鈣（Ca）、C反應蛋白（CRP）及HbA1c水平。

24h pro檢測采用鄰苯三酚紅鉬法；血清學指標（Scr、P、Ca）采用全自動生化分析儀進行檢測；CRP檢測采用免疫透射比濁法；HbA1c檢測采用親和色譜法。同時記錄研究過程中出現的不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS16.0統計軟件進行統計學分析，計量資料結果以（±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以%表示，采用χ2檢驗分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組治療效果比較

治療前，兩組患者Scr、24h pro、P、Ca、CRP及HbA1c水平比較，均無顯著差異（P＞0.05）。治療2個月后，兩組24h pro、CRP均較治療前下降，且A組患者CRP水平明顯較B組低，差異均具有統計學意義（P＜0.05）。治療后，雖兩組患者Scr、P、及HbA1c水平有所下降，Ca水平有所上升，但組間及與治療前組內比較，均無顯著差異（P＞0.05）。結果見表。

表 兩組治療效果比較（±s，n=30）

表 兩組治療效果比較（±s，n=30）

注：a為本組治療前與治療后比較，P＜0.05；b為兩組治療后比較，P＜0.05。

組別 時間 Scr（μmol/L）24h pro（g/24h） P（mmol/L） Ca（mmol/L） CRP（mg/L） HbA1c）（%）A組 治療前 84.35±12.69 2.05±0.68 0.90±0.15 2.12±0.21 35.30±10.51 6.56±0.53治療后 82.42±11.74 1.45±0.79a 0.89±0.19 2.15±0.2312.96±5.16ab6.33±0.60 B組 治療前 83.69±13.77 2.13±0.85 0.91±0.18 2.10±0.23 36.13±11.67 6.49±0.61治療后 81.45±12.05 1.56±0.60a 0.89±0.18 2.14±0.15 22.58±9.89a 6.30±0.55

2.2 兩組患者不良反應情況對比

A組患者在治療期間有2例出現惡心、乏力等不良反應，B組中有1例出現惡心、乏力等情況，均未經治療自行恢復。兩組患者在不良反應發生率方面比較（3.33% vs 6.67%），差異無顯著意義（P＞0.05）。

3.討論

DN發病隱匿，在早期臨床上可無任何癥狀，主要表現為腎小球高濾過狀態，隨病情發展繼而出現微量白蛋白尿，尿中白蛋白量增多，進入臨床白蛋白尿期，最終發展為終末期腎病。按Mogensen標準IV期即臨床DN，此期尿常規中尿蛋白陽性，24h pro大于0.5g，可伴高血壓、水腫，且開始出現腎功能減退。隨著病情加重蛋白尿會持續增多，持續性蛋白尿又會加重腎臟損害，導致惡性循環，同時也預示著病情不可逆轉。故對于臨床DN患者，除了強調嚴格控制蛋白質、鹽的攝入和管理血壓、血糖外，能否有效降低DN患者蛋白尿水平是延緩DN進展的關鍵。

目前循證醫學已證實，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和ARB類藥物在DN患者控制高血壓、減少尿蛋白、延緩腎功能損害中的具有重要作用。厄貝沙坦作為長效血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥，能特異性結合血管緊張素受體1受體，阻斷由血管緊張素受體1受體介導的血管緊張素Ⅱ的全部活性，通能過降低糖尿病患者的血壓和擴張出球小動脈，降低腎小球內高壓，改善腎臟血流動力學，改善腎小球濾過膜選擇通透性，減少DN患者蛋白尿。骨化三醇為機體維生素D3的重要代謝活性產物，對機體鈣、磷吸收有促進作用，具有抑制血清炎性因子分泌，調節免疫的功能，對腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性有抑制作用，能對腎臟起到明顯保護作用[4-5]。

本研究中比較了高低劑量的骨化三醇和厄貝沙坦聯合用藥的臨床效果。結果顯示，骨化三醇和厄貝沙坦聯合用藥后，患者24h pro明顯降低，分析原因主要與厄貝沙坦與骨化三醇均有腎功能保護作用有關。在調節血清炎性因子方面，治療后兩組CRP水平均有降低，而在高劑量使用骨化三醇后患者CRP水平得到更顯著的改善，體現了骨化三醇在改善機體免疫狀態和微炎癥方面具有更好的臨床運用價值，且高劑量的骨化三醇效果更為顯著。

當然，過多的攝入維生素D亦會產生嚴重副作用，會使體內維生素D反饋功能失調，腸道吸收鈣和磷增加，血鈣濃度過高，在降鈣素作用下血鈣會沉積于骨與其他器官組織，影響相應功能。骨化三醇不良反應與維生素D過量相同，主要表現有高鈣血癥，慢性癥狀包括營養不良，感覺障礙，伴有口渴，尿多，情感淡漠，發育停止等，偶見的急性癥狀包括食欲減退，頭痛，嘔吐和便秘。所以對于腎病患者尤其是終末期腎病患者，在使用骨化三醇時，應當定期檢測血血鈣和血磷的水平。本研究結果顯示，聯合骨化三醇治療后兩組患者均未發生嚴重不良反應，且P、Ca及HbA1c水平變化程度并未顯著，故提示聯合用藥安全性可觀。

綜上，骨化三醇聯合厄貝沙坦能夠有效降低DN患者的24h pro和CRP水平，且高劑量使用骨化三醇能對CRP水平有更明顯改善作用。但是，本研究病例數過少、治療時間有限，缺少對患者長期預后及停用后療效觀察，等有待于進一步研究。

[1]李敏州，高彥彬，馬鳴飛，朱智耀，鄒大威，李勤.糖尿病腎病發病機制研究進展[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18(22):344-349.

[2]Yang SH,Dou KF,song WJl.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].N Engl J Med,2010,362(25):2425-2426.

[3]錢榮立.美國糖尿病學會2007版糖尿病診療標準[J].中國糖尿病雜志，2007，15(2):129-130.

[4]李彥熹.骨化三醇對早期糖尿病腎病患者療效及炎性因子的影響[J].慢性病學雜志，2017，18(3):321-323.

[5]楊慶春，國春玲，何平，潘淑杰，施海濤.骨化三醇聯合貝那普利治療早期糖尿病腎病的療效觀察[J].黑龍江醫學，2015，39(9):1040-1041.