血管重建術對不同類型煙霧病患者卒中復發及功能預后的影響

張苗怡 唐 杰 劉 娜 付建輝

(復旦大學附屬華山醫院神經內科 上海 200040)

煙霧病(moyamoya diseases,MMD)是一種以雙側頸內動脈末端慢性進行性狹窄或閉塞為特征,并繼發引起顱底異常血管網形成的罕見腦血管疾病,以缺血型及出血型為最主要的臨床表現[1]。MMD的治療主要包括藥物治療及外科血管重建術(包括直接、間接與聯合血管重建術)。藥物治療現缺乏循證醫學證據支持,目前國際主流觀點認為有指征的MMD患者應首選血管重建術。理論上手術可增加病變側腦組織血流及緩解責任血管壓力,從而改善缺血癥狀,減少出血事件。2012年日本發布新的MMD指南,肯定腦血管重建術對缺血型MMD的有效性[2];2014年日本一項多中心前瞻性隨機對照研究結果發現,直接血管重建術可降低出血型MMD腦出血復發(P=0.048)[3];2018年一項納入11篇研究的Meta分析指出,較保守組患者,缺血型及出血型MMD患者行血管重建術均可降低卒中復發率[4]。但國內外鮮有報道在不同類型MMD患者中,比較其行血管重建術治療的獲益是否存在差異。本研究旨在探討血管重建術對不同類型MMD患者卒中復發及功能預后的影響,并分析影響卒中復發及功能預后的因素。

資 料 和 方 法

研究對象收集2010年1月至2016年6月于復旦大學附屬華山醫院神經外科住院診治的MMD患者。入組標準包括:(1)數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)確診的MMD患者,診斷標準主要依據2012年日本MMD指南[2](雙側頸內動脈末端或大腦前動脈和/或大腦中動脈起始部狹窄或閉塞;造影動脈期在狹窄或者閉塞血管附近出現異常腦血管網);(2)單側MMD,且排除其他基礎疾病;(3)能夠配合隨訪。排除標準包括:(1)明確診斷的基礎疾病[2](包括動脈粥樣硬化、甲亢、神經纖維瘤病、腦腫瘤、頭部放射治療后、自身免疫性疾病等);(2)治療方式不明確;(3)臨床資料不完整。

基線臨床資料收集收集性別、發病年齡、發病類型、基線卒中危險因素、治療方法、手術類型、基線改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評分等資料。發病類型主要包括缺血型、出血型、頭痛型、癲癇發作型、性格改變型、無癥狀型;缺血型包括腦梗死及短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)。如患者明確診斷前先后表現為不同發病類型,則定義最近一次發病類型為該患者的MMD類型[5]。本研究僅納入缺血型及出血型MMD患者。基線卒中危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、動脈瘤、家族卒中史等。根據治療方法,將缺血型及出血型MMD患者分別分為手術組及保守組。手術治療主要包括直接血管重建術、間接血管重建術及直接-間接聯合血管重建術:直接血管重建術主要為顳淺動脈-大腦中動脈吻合術(STA-MCA),間接血管重建術包括腦-硬膜-動脈血管融通術(EDAS)、腦-硬膜-肌肉血管融通術(EDMS)等,聯合血管重建術主要為顳淺動脈-大腦中動脈吻合術+腦-硬膜-肌肉血管融通術(STA-MCA+EDMS)。我院手術治療采用聯合術式,僅兒童患者及不適合行聯合手術者選擇間接手術。因此本研究未對手術方式進行分組比較。保守治療包括藥物治療、動脈瘤夾閉術、腦室分流術等。

隨訪由一名有經驗的神經內科醫師電話隨訪患者的卒中危險因素控制情況、生存情況、卒中復發情況等,采用mRS評分評估生存質量(2016年12月至2017年9月進行橫斷面隨訪)。對死于卒中復發或其他病因死亡者均進行統計。卒中復發定義為出院后隨訪期間任何一次新發卒中(即臨床表現為新發局灶性神經功能缺損,同時影像學提示有新發梗死或出血病灶);如出現新發卒中事件,則向家屬詢問臨床癥狀及確認影像學資料。紀錄患者隨訪時mRS評分,定義隨訪時mRS評分≥3分為功能預后不良。

統計學方法應用SPSS 23.0軟件進行數據分析。采用χ2檢驗、Fisher確切概率法、t檢驗及非參數檢驗進行缺血型與出血型MMD患者之間相關變量的分析,評估基線及隨訪時mRS評分改善情況。采用Kaplan-Meier生存分析法比較缺血型及出血型MMD患者手術組之間卒中再發曲線差異。采用Cox比例風險回歸模型進行單因素及多因素預后分析,單因素分析所得P<0.05的因素納入多因素分析。

結 果

患者基線臨床資料共納入457例患者,出院后完成隨訪的患者共435例,未完成隨訪者包括院內圍手術期死亡者4例,聯系方式更改者7例,資料不全者11例,脫訪率4.8%。435例患者中,男性206例,女性229例,男女比例1∶1.11。兒童患者36例,其中缺血型32例,出血型4例;中位發病年齡8.5歲(4～14歲)。成人患者399例,其中缺血型233例,出血型166例;中位發病年齡43歲(15～69歲)。缺血型MMD患者共265例,其中手術治療者221例,保守治療者44例。出血型患者共170例,行手術治療者151例,保守治療者19例。缺血型及出血型患者共有481側大腦半球接受手術治療,其中間接手術治療101側,余380側均接受聯合手術治療;保守治療組包括動脈瘤栓塞術5例,腦室外引流術1例,行藥物治療或未治療者57例。缺血型及出血型患者基本信息、基線卒中危險因素、基線mRS評分等見表1。

表1 缺血型及出血型煙霧病患者基本信息、基線卒中危險因素和基線mRS評分總結Tab 1 Summary of baseline characteristic,stoke risk factors,mRS score of ischemic and hemorrhagic MMD patients

Ischemic MMDvs.Hemorrhagic MMD patients,aP<0.05,bP<0.01,cP>0.05.

不同類型MMD手術組與保守組卒中復發情況及功能預后分析中位隨訪時間為21個月(4～88個月)。缺血型手術組患者出院后復發腦梗死者6例(死亡1例),復發腦出血者1例;缺血型保守組患者出院后復發腦梗死者4例(死亡1例),復發腦出血者2例。缺血型患者手術組卒中復發率(2.6%)明顯低于保守組(13.6%)(P=0.011)。缺血型患者手術組基線mRS評分1.65±0.97,隨訪時mRS評分1.04±1.25;保守組基線mRS評分1.46±0.90,隨訪時mRS評分1.30±1.29。兩組基線及隨訪時mRS評分差異均無統計學意義(前者P=0.225,后者P=0.221);缺血型患者手術組治療前后mRS評分差異有統計學意義(P<0.001),保守組治療前后差異無統計學意義(P=0.360)。手術組與保守組隨訪時mRS>3分的患者比例差異無統計學意義(P=0.320)(表2)。

表2 缺血型及出血型煙霧病手術組與保守組之間基本信息、卒中復發及功能預后情況比較Tab 2 Comparison of characteristic,stroke recurrence and mRS score between bypass and conservative group of ischemic and hemorrhagic MMD patients

出血型手術組患者出院后復發腦梗死者1例,復發腦出血者10例(死亡1例);出血型保守組患者出院后僅2例復發腦出血。出血型患者手術組(7.3%)與保守組(10.5%)之間卒中復發率差異無明顯統計學意義(P=0.966)。出血型手術患者基線mRS評分2.20±1.27,隨訪時mRS評分1.17±1.21;保守組基線mRS評分3.00±1.29,隨訪時mRS評分2.00+1.67。兩組基線mRS評分之間差異有統計學意義(P=0.01);隨訪時mRS評分同樣差異有統計學意義(P=0.007)。出血型手術組及保守組治療前后mRS評分差異均有統計學意義(手術組:P<0.001;保守組:P=0.008)。手術組與保守組隨訪時mRS≥3分的患者比例差異無統計學意義(P=0.087)(表2)。

血管重建術對缺血型與出血型MMD患者卒中復發及功能預后的影響缺血型手術組患者共221例,出血型手術組患者共151例。缺血型與出血型MMD手術組卒中復發率差異無統計學意義(P=0.069),且兩組腦梗死復發率差異無統計學意義(P=0.297),但出血型手術組患者腦出血復發率更高(P=0.002)。采用Kaplan-Meier生存分析法,Log-Rank檢驗提示缺血型及出血型MMD患者接受血管重建術者整體及缺血性卒中復發曲線差異無統計學意義,但兩組出血性卒中復發曲線差異存在顯著統計學意義(P=0.003,圖1)。采用Cox比例風險回歸模型進行單因素預后分析提示,發病年齡及糖尿病與卒中復發風險相關;納入上述因素進行多因素分析提示,發病年齡是影響卒中復發的獨立危險因素(HR=1.058,95%CI:1.009～1.109,P=0.019)(表3)。

圖1 缺血型及出血型煙霧病血管重建術后卒中復發的Kanplan-Meier生存曲線Fig 1 Kaplan-Meier cumulative curves for recurrent stroke-free survival in ischemic and hemorrhagic MMD patients treated with revascularization surgery

FactorsStroke recurrenceUnivariate HR(95%CI)PMultivariate HR (95%CI)PSex0.558 (0.213-1.460)0.234--Onset age1.056 (1.010-1.100)0.0151.058 (1.009-1.109)0.019MMD type1.987 (0.760-5.194)0.162--Hypertension1.898 (0.730-4.935)0.189--Diabetes3.305 (1.063-8.668)0.0381.759 (0.653-4.737)0.264Hyperlipidemia1.339 (0.383-4.683)0.648 --Smoke0.415 (0.055-3.137)0.394--Intracranial aneurysm0.045 (0.000-425.508)0.506--Family history of stroke1.842 (0.690-4.914)0.223--Baseline mRS1.386 (0.977-1.966)0.067--

HR:Hazard ratio;CI:Confidence interval.

出血型手術組基線mRS評分較缺血型手術組高(P<0.001);兩組隨訪時mRS評分差異無統計學意義(P=0.358)。兩組隨訪時mRS評分較出院時均有改善(P<0.001),但相比缺血型患者,出血型手術組患者mRS評分改善更明顯(P=0.001)。兩組隨訪時mRS≥3分的患者比例差異無統計學意義(P=0.939)。單因素分析提示,發病年齡、罹患糖尿病、卒中復發及基線mRS評分均可能與功能預后不良相關。納入上述因素進行多因素分析后發現:矯正了性別、MMD類型、高血壓、高脂血癥、吸煙、顱內動脈瘤、家族卒中史等因素后,發病年齡(HR=1.035,95%CI:1.001～1.071,P=0.047),罹患糖尿病(HR=2.568,95%CI:1.176～5.610,P=0.018),基線mRS評分(HR=1.742,95%CI:1.319～2.302,P<0.001)及卒中復發(HR=2.188,95%CI:1.021～4.691,P=0.044)可能與缺血型MMD患者功能預后不良相關(表4)。

表4 影響缺血型及出血型煙霧病患者血管重建術后功能預后的Cox單因素及多因素分析 Tab 4 Univariate and multivariate Cox analyses for factors associated with functional outcome after revascularization in ischemic and hemorrhagic MMD patients

討 論

目前MMD患者行血管重建術的有效性已被肯定,但血管重建術是否明確可使缺血型及出血型MMD患者均受益目前仍存在爭議。2012年日本MMD指南推薦,對表現為缺血癥狀的MMD患者行血管重建術有效,出血型患者手術治療的有效性仍需進一步驗證。Jang等[5]研究發現,血管重建術僅顯著降低了出血型患者的卒中復發率(HR=0.18,95% CI:0.06～0.49,P=0.001),缺血型患者的獲益并不明確(HR=1.07,95% CI:0.43～2.66,P=0.887),且有研究在行血管重建術的缺血型MMD患者中未發現短期獲益依據[6]。因此我們的研究著重于比較血管重建術對缺血型與出血型MMD患者卒中復發率及功能預后的影響。

能否減少卒中復發、改善預后是評價MMD治療是否有效的重要指標。由于保守組人數較少,我們無法在手術組與保守組之間進行生存分析;但我們的研究發現,與保守組患者相比,缺血型MMD患者手術組卒中復發率明顯降低,mRS評分有明顯改善,而在出血型患者中未得出這一結論,可能與保守組樣本量較小有關。血流動力學受損是MMD患者發生缺血型卒中的重要機制[1,7],血管重建術治療理論上可以增加腦血管儲備,且可長期改善受累側大腦的側支循環。Kim等[6]的研究顯示,缺血型MMD行血管重建術者10年累計卒中事件發生率(9.4%)較保守治療者(19.6%)明顯降低(P=0.041)。但缺血型MMD患者血管重建術后仍無法完全規避腦梗死復發風險,提示另有因素參與,有學者認為與動脈-動脈微栓子形成密切相關[8]。因此,缺血型MMD術后是否需重視抗血小板藥物應用仍待進一步研究。出血型卒中復發的重要原因包括動脈瘤的破裂及側枝血管壁薄弱等[9-11],另有研究發現脈絡膜前動脈及丘腦穿支動脈的擴張可增加MMD患者后循環出血的再出血發生率[12]。日本的前瞻性隨機對照試驗JAM研究結果提示,直接血管重建術可降低出血型MMD腦出血復發[3],但后循環出血型MMD的手術療效要優于前循環出血型[12],可能由于手術治療可改善大腦中動脈供血區的血流,一定程度上可緩解后循環引起出血的責任血管的血流壓力[12]。我們在行血管重建術的MMD患者中進行對比發現,出血型手術組患者復發腦出血的可能性較缺血型更大,推測可能與血管解剖學因素及出血部位有關,需后續結合影像進一步分析。此外我們發現,出血型手術組患者功能預后改善較缺血型明顯,可能由于研究入組的缺血型患者包括腦梗死型、TIA型及頻發TIA型,基線mRS評分較出血型低。

影響血管重建術后卒中復發及功能預后的因素尚不確定。有研究認為糖尿病是引起MMD患者術后卒中復發的獨立危險因素[13],且患糖尿病者可使預后不良的風險增加約4倍,可能由于糖尿病可升高纖溶酶原激活物抑制因子及纖維蛋白原水平,影響凝血與纖溶進程,從而增加血栓形成風險[14]。另有研究發現吸煙可增加MMD患者卒中復發風險,但仍需要流行病學數據支持[5]。我們對行手術治療的MMD患者進行多因素回歸分析后發現發病年齡是影響卒中復發風險的獨立危險因素,但影響較弱,可能與兒童患者較少發生卒中復發事件有關。同時我們發現發病年齡、糖尿病、卒中復發及基線mRS評分均可影響功能預后,這一結論有助于指導臨床進行功能預后評估及危險因素控制。

本研究尚有以下不足:(1)為回顧性研究,結果受原始資料完整性及精確性影響;(2)手術組與保守組有較明顯的人數差異,可能存在偏倚;(3)采用電話隨訪的方式,未能精確統計術后用藥情況并納入統計分析,判斷預后可能存在偏倚,但是我們在隨訪過程中向患者及家屬仔細詢問病史、臨床癥狀及確認影像資料,因此本研究結果有一定臨床價值。

本研究結果表明,缺血型MMD患者行血管重建術可明顯獲益;出血型患者血管重建術后腦出血復發率較高,但功能預后改善明顯。發病年齡可影響卒中復發風險;發病年齡、糖尿病、卒中復發及基線mRS評分可影響功能預后。上述結論依然需要大型隨機臨床試驗結合影像學進一步研究,我們也會跟進隨訪。同時,患者術后長期腦血流灌注如何、疾病如何轉歸依然未知,將是之后繼續研究的方向。