黑曲霉次級代謝產物的研究進展

趙夢冉 韋 歆

摘 要：黑曲霉的次級代謝產物結構新穎多樣且具有顯著的藥理活性，目前已被廣泛應用。本文回顧和總結了近年來黑曲霉次級代謝產物的研究進展，總結了其研究意義并提出了未來展望。

黑曲霉是公認安全的微生物， 具有多種活性強大的酶系，可以用于生產多種酶，該菌種廣泛應用于生產酶制劑，是重要的工業發酵菌種，用途非常廣泛。黑曲霉在幾乎所有的富氧環境中均可發現，除了能夠產生大量有用的胞外酶和有機酸外，還能產生具有新穎結構和顯著藥理活性的次級代謝產物。

一、黑曲霉次級代謝產物研究現狀

李祝等[1-2]分離到一株A. niger xj對根癌土壤桿菌 Agrobacterium tumefaciens 及Staphylococcus aureus 具有抑制作用。 Song YC等[3]從 A. niger 發酵產物中分得的 4 種 γ-萘-吡喃酮類化合物具抗細菌及真菌活性。

周會楠[4]從福建紅樹林植物欖李 Lumnitzera racemosa 根泥來源樣品中分離篩選出1株具有細胞毒活性的黑曲霉菌株ZHN2-20，從中分離鑒定得到5個甾體類化合物。分別是：helvolic acid，methyl helvolic acid，（22E，24R）-ergosta-7，9（11），22-triene-3β，5α，6β-triol，cerevisterol，（22E，24R）-ergosta-1，9（11），22-triene-3β，5α-diol。實驗結果表明，在最高濃度50 μM時，化合物（22E，24R）-ergosta-7，9（11），22-triene-3β，5α，6β-triol與化合物（22E，24R）-ergosta-1，9（11），22-triene-3β，5α-diol對HL-60和K-562這2株人白血病細胞株有較強的抑制率，表現出一定的抑制活性，為該菌次級代謝產物中的活性成分。

張翼[5]從菌株 A.niger EN-13 中分離鑒定出9個新化合物：包括2個鞘酯類化合物、3個萘并-γ-吡喃酮類化合物、3個苯乙基取代的α-吡喃酮類化合物和1個甾體Diels-Alder加成產物，另有1個新的天然環二肽被分離鑒定。結果顯示3個化合物具有弱或中等強度的抑制白色念珠菌生長的活性，另外3個化合物顯示了弱或中等強度的抑制黑曲霉生長的活性。

關麗萍等[6]人從海洋真菌黑曲霉2HL-M-8 次級代謝產物中分離得到 11個化合物，分別鑒定為3β，15β-二羥基-（22E，24R）-麥角甾-5，8（14），22-三烯-7-酮、gymnasterone C、malformin A1、malformin A2、5α，8α-過氧-（22E，22R）-麥角甾-6，22-二烯-3β-醇、（22E，24R）-麥角甾-5，7，22-三烯-3β-醇、麥角甾-5，8，22-三烯-3β-醇、3-異丁基吡咯并哌嗪-2，5-二酮、環（異亮氨酸-脯氨酸）、環（丙氨酸-脯氨酸）和3-異丁基-8-羥基吡咯并哌嗪-2，5-二酮。采用 MTT 法測定11個化合物對人肺腺癌細胞（A549）、白血病細胞（HL-60）人胃癌胞（MGC-803）的體外抗細胞增殖活性。化合物gymnasterone C、malformin A1和malformin A2對人肺腺癌細胞（A549）的 IC50 值分別為54. 50、15. 25和36. 30 μM ；對白血病細（HL-60）的 IC50 值分別為23. 83、22. 95和21. 20 μM；對人胃癌細胞（MGC-803）的 IC50值分別為5. 28、17. 48和11. 38 μM。化合物（22E，24R）-麥角甾-5，7，22-三烯-3β-醇和麥角甾-5，8，22-三烯-3β-醇為首次從曲霉屬中分離得到的。化合物（22E，24R）-麥角甾-5，8，22-三烯-3β-醇、3-異丁基吡咯并哌嗪-2，5-二酮和環（異亮氨酸-脯氨酸）對選定的人腫瘤細胞具有一定的體外抗增殖活性。

二、研究意義

綜合以上的研究分析，可知黑曲霉的次級代謝產物結構類型多樣，同分異構體較多。在已從黑曲霉的次級代謝產物中分離到的化合物中：吡喃酮和甾體類化合物較多，少數生物堿類化合物；經過抗菌活性測試、抗腫瘤活性測試及鹵蟲致死活性測試等一系列實驗分析，得出一些黑曲霉次級代謝產物具有抗腫瘤活性、抗菌活性以及細胞毒活性，這為抗菌、抗腫瘤和細胞毒類藥物的研發提供了一定的依據和參考。

三、未來展望

黑曲霉的次級代謝產物中，提取分離出更多具有抗菌、抗腫瘤等藥理活性的化合物并早日研發出相應的臨床藥物，供患有疾病的人群使用，對人們和社會具有重要的意義。

參考文獻：

[1] 李祝. 根癌農桿菌拮抗真菌的篩選、發酵及有機錫新化合物抗TMV、抗癌機制研究 [D]. 貴陽： 貴州大學， 2008.

[2] 李祝， 肖洋， 梁綜琦， 李穎， 周雪梅. 黑曲霉產抗菌成分液體發酵條件的研究 [J]. 釀酒科技， 2008， 167 （5） ： 24-26.

[3] Song YC， Li H， Ye YH， Shan CY， Yang YM， Tan RX. Endophytic naphthopyrone metabolites are co-inhibitors of xanthine oxidase， SW1116 cell and some microbial growths [J]. Fems Microbiology Letters， 2004， 241： 67.

[4] 周會楠. 三株紅樹林來源真菌次級代謝產物及其抗腫瘤活性的研究 [D]. 青島

[5] 張翼. 兩株海藻內生真菌次生代謝產物及其生物活性研究 [D]. 中國科學院研究生院， 2007.

[6] 關麗萍， 周婷婷， 李達翃， 趙楠， 李占林， 白皎， 華會明. 海洋真菌黑曲霉 2HL-M-8 次級代謝產物的分離鑒定及抗腫瘤活性 [J]. 中國藥物化學雜志， 2016， 129 （1）， 49-55.