男性高尿酸血癥患者不同糖耐量狀態(tài)下成纖維細(xì)胞因子21與血尿酸的關(guān)系

趙江波，王 蓓，楊 玲，尹 衛(wèi)，李 林，丁 偉

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

近年來(lái)，高尿酸血癥(HUA)伴糖尿病的發(fā)病率不斷升高。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，HUA可能因?yàn)橹炯?xì)胞因子代謝障礙導(dǎo)致炎性反應(yīng)和胰島素抵抗(IR)，從而發(fā)生糖尿病[1-3]。成纖維細(xì)胞因子21(FGF21)是最近發(fā)現(xiàn)的和糖脂代謝有關(guān)的脂肪因子，主要在肝臟和脂肪細(xì)胞中表達(dá)，是FGFs超家族成員,參與機(jī)體糖脂代謝和炎性反應(yīng)。我國(guó)學(xué)者報(bào)道，在肥胖及糖尿病人群中FGF21水平升高[4]。流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)男性HUA發(fā)病率高于女性[5]，但目前有關(guān)FGF21在不同糖耐量階段的男性HUA患者中的研究較少，故本研究旨在觀察不同糖代謝狀態(tài)下男性HUA患者中FGF21水平的變化，進(jìn)一步探討FGF21在男性HUA患者中與血尿酸(SUA)的關(guān)系，從而為男性HUA的防治提供初步的理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年9月至2016年1月于本院體檢的男性無(wú)癥狀HUA患者98例納入HUA組，年齡48～61歲，平均(54.3±6.52)歲。根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)行糖耐量試驗(yàn)(OGTT試驗(yàn))，將HUA組分為HUA-NGT亞組(正常糖耐量，30例)、HUA-IGR亞組(糖調(diào)節(jié)受損，32例)及HUA-T2DM亞組(2型糖尿病，36例)。HUA組納入標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《2013年高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，男性SUA≥420 μmol/L定義為HUA。HUA組排除標(biāo)準(zhǔn)：女性；正在應(yīng)用阿司匹林、利尿劑及降壓藥物者；有急慢性腎功能、心功能不全者；合并甲狀腺疾病、高血壓、腫瘤、急慢性感染、急性心肌梗死、心絞痛、冠脈綜合征、腦血管意外患者；有急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作者。同時(shí)選擇體檢健康男性90例納入對(duì)照組，年齡49～62歲，平均(55.2±5.89)歲。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后進(jìn)行，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 所有研究對(duì)象均禁食12 h后，檢測(cè)血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂、SUA、空腹胰島素(FINS)、FGF21。清晨行OGTT試驗(yàn)，取靜脈血檢測(cè)空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 hPG),采用己糖激酶法檢測(cè)血糖，血脂采用日立7070全自動(dòng)生化分析儀(氧化酶法)檢測(cè)，SUA采用日立7070全自動(dòng)生化分析儀(脲酸酶比色法)檢測(cè)，HbA1c采用日立TOSOH公司HLC-723G7全自動(dòng)HbA1c分析儀(高效液相色譜法)檢測(cè)，F(xiàn)INS采用安徽科技大學(xué)中佳公司GC-1200全自動(dòng)化學(xué)γ-發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)。另取血液標(biāo)本，分離血清，于-70 ℃保存，采用放射免疫法檢測(cè)FGF21，試劑盒購(gòu)自美國(guó)鳳凰公司，F(xiàn)GF21線性范圍為0.5～8.5 ng/mL，批內(nèi)、批間變異系數(shù)(CV)分別為<5%、<14%。采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)來(lái)評(píng)價(jià)IR，即HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，并取其自然對(duì)數(shù)[ln(HOMA-IR)]。所有生化項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)品均為試劑配套的標(biāo)準(zhǔn)品，室內(nèi)質(zhì)控及室間質(zhì)評(píng)均在控。并由同一體檢工作人員測(cè)量所有研究對(duì)象身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及腰臀比(WHR)。

2 結(jié) 果

2.12組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 與對(duì)照組比較，HUA組FGF21、HbA1c、2 hPG、SUA、BMI、WHR、三酰甘油(TG)、DBP、FINS、ln(HOMA-IR)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2HUA組各亞組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較 與HUA-NGT亞組比較，HUA-IGR亞組及HUA-T2DM亞組FGF21、HbA1c、2 hPG、FPG均升高，HUA-T2DM亞組TG、ln(HOMA-IR)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與HUA-IGR亞組比較，HUA-T2DM亞組FGF21、HbA1c、2 hPG、FPG、FINS、ln(HOMA-IR)均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3FGF21與各指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析 FGF21與FPG、2 hPG、HbA1c、WHR、TG、ln(HOMA-IR)、FINS、SUA呈正相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4多元線性回歸分析FGF21的影響因素 以FGF21為因變量，以年齡、BMI、WHR、FPG、2 hPG、TG、TC、SBP、DBP、FINS、HDL-C、LDL-C、ln(HOMA-IR)、SUA為自變量進(jìn)行多元線性回歸分析，F(xiàn)PG、2 hPG、WHR、SUA、ln(HOMA-IR)、TG是FGF21的獨(dú)立影響因素。見(jiàn)表4。

表1 2組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

組別nFPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)SBP(mm Hg)DBP(mm Hg)FINS(mU/L)HDL-C (mmol/L)LDL-C(mmol/L)ln(HOMA-IR)對(duì)照組905.30±0.611.56±0.444.63±0.90122.00±10.1070.00±3.209.84±2.171.28±0.31 3.09±0.241.26±0.22HUA組985.40±0.52 2.33±1.35 * 4.72±0.55123±8.683.00±4.80*15.69±5.69*1.56±0.573.20±0.55 3.17±0.55*

注：與對(duì)照組比較，*P>0.05；TC為總膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇

表2 HUA各亞組臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

亞組別nBMI(kg/m2)WHRFPG(mmol/L)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HUA-NGT亞組3025.91±2.390.89±0.074.47±0.292.27±1.544.62±0.89HUA-IGR亞組3226.14±3.000.91±0.084.99±0.86*2.34±1.234.72±0.68HUA-T2DM亞組3626.51±3.430.92±0.846.56±0.93*#2.37±1.38*4.80±1.07

亞組別nSBP(mm Hg)DBP(mm Hg)FINS(mU/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)ln(HOMA-IR)HUA-NGT亞組30121.00±4.3781.00±5.3011.63±5.101.49±0.303.02±0.651.73±1.15HUA-IGR亞組32122.00±2.6881.00±9.0016.23±12.111.54±0.443.25±0.602.99±3.14HUA-T2DM亞組36129.00±5.1483.00±6.7020.14±10.88#1.51±0.583.37±0.914.74±3.77*#

注：與HUA-NGT亞組比較,*P<0.05；與HUA-IGR亞組比較,#P<0.05

表3 FGF21與各指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

表4 多元線性回歸分析FGF21的影響因素

注:— 為無(wú)數(shù)據(jù)

3 討 論

FGF21同糖代謝密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)FGF21在糖尿病，甚至在糖耐量異常階段中升高，還發(fā)現(xiàn)它與FPG、2 hPG，以及肝臟和肌肉的胰島素敏感性呈正相關(guān)[6-7]。而在一項(xiàng)對(duì)高加索人約5.3年的隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)FGF21可獨(dú)立地預(yù)測(cè)代謝綜合征(MS)和2型糖尿病[8]。而我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)FGF21可作為糖代謝異常的一項(xiàng)標(biāo)志物[9]。一項(xiàng)對(duì)香港成人9年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與其他脂肪因子相比，F(xiàn)GF21更能預(yù)測(cè)糖尿病的發(fā)生，而且還發(fā)現(xiàn)FGF21水平與FPG、2 hPG密切相關(guān)[10]。以上研究說(shuō)明FGF21參與了糖代謝異常的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)GF21在HUA-NGT亞組，HUA-IGR亞組及HUA-T2DM亞組中逐漸升高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21水平與FPG、2 hPG、HbA1c、WHR、TG、ln(HOMA-IR)、FINS、SUA呈正相關(guān)，F(xiàn)PG、2 hPG、WHR、SUA、ln(HOMA-IR)、TG是FGF21的獨(dú)立影響因素。說(shuō)明FGF21可能在男性HUA患者中不僅參與了IR和血糖異常的發(fā)生，還可能預(yù)測(cè)男性HUA患者中糖尿病及糖耐量異常的發(fā)生，這同以前的研究結(jié)果部分一致[11-12]。筆者推測(cè)，肥胖及高胰島素血癥可上調(diào)FGF21的表達(dá)，而此前一項(xiàng)對(duì)日本人群的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21水平不僅與脂質(zhì)代謝有關(guān)，還可作為MS的生物標(biāo)志物[13]。筆者進(jìn)一步推測(cè)FGF21水平不僅同脂質(zhì)代謝有關(guān)，還可能在MS的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。

CUEVAS-RAMOS等[14]在對(duì)MS人群的研究中不僅發(fā)現(xiàn)MS患者FGF21水平升高，其水平與SUA呈正相關(guān),推測(cè)HUA往往伴隨MS，繼而引起的血管內(nèi)皮功能紊亂，一氧化碳水平的減少引起FGF21代償性水平升高，SUA水平大于或等于5.5 mg/dL時(shí)可預(yù)測(cè)高FGF21水平。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，在男性HUA患者中FGF21水平升高，其水平與SUA呈正相關(guān)，這同此前的研究結(jié)果部分一致。最近的研究發(fā)現(xiàn)，游離脂肪酸(FFA)不僅同F(xiàn)GF21水平呈正相關(guān)，還可通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)-α促進(jìn)FGF21水平的升高[15-16]。而此前早已發(fā)現(xiàn)，HUA時(shí)FFA升高，二者呈正相關(guān)。由此筆者推測(cè)，HUA時(shí)FFA代償性激活PPAR-α繼而引起FGF21表達(dá)增加。

綜上所述，F(xiàn)GF21水平在男性HUA患者中升高，而且和糖代謝、IR密切相關(guān)，推測(cè)其可能參與了男性HUA患者的病理、生理過(guò)程。本研究的局限性在于納入的樣本數(shù)量偏小，而且也未監(jiān)測(cè)尿酸。故以后的研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量，監(jiān)測(cè)24 h尿酸水平，并在分子水平上對(duì)FGF21在男性HUA患者中表達(dá)水平的具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制進(jìn)行深入研究。