微生態(tài)制劑聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的療效及對(duì)腸道菌群和血清指標(biāo)影響

魏 來(lái),黃永坤

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科，昆明 650000)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)屬炎癥性腸病，主要病變發(fā)生于結(jié)腸黏膜及其下層，臨床多表現(xiàn)為黏液血便、腹痛、腹瀉等。該病治療難度大、易反復(fù)，且具有癌變傾向[1]。當(dāng)前，其發(fā)病機(jī)制未完全闡明，臨床上尚無(wú)特效的治療方法，多采用免疫抑制劑、氨基水楊酸類、激素類藥物治療，雖能在一定程度上控制病情，但存在不良反應(yīng)較多，藥物穩(wěn)定性較差，易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)[2]。隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)C病情進(jìn)展機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)菌群失調(diào)和氧自由基損傷在UC的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[3]。微生態(tài)制劑具有改善腸道功能，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，抑制腸源性毒素產(chǎn)生的作用，有研究指出UC患者采用微生態(tài)制劑能有效維持腸道微環(huán)境穩(wěn)定[4]。故本研究以本院2011年1月至2015年12月收治的UC患者為研究對(duì)象，探討UC應(yīng)用微生物制劑聯(lián)合美沙拉嗪治療的臨床效果及對(duì)患者腸道菌群和血清一氧化氮(NO)、白細(xì)胞介素(IL)-8、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)水平的影響，為UC的臨床治療提供客觀依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 以2011年1月至2015年12月本院消化科收治的408例UC患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)(2007年)》(以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)中有關(guān)UC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)臨床癥狀、結(jié)腸鏡、鋇劑灌腸及黏膜病理學(xué)檢查確診；(2)病程≥3個(gè)月；(3)年齡18～60歲；(4)入院前3個(gè)月內(nèi)未接受微生態(tài)制劑、免疫抑制劑、氨基水楊酸類等相關(guān)藥物治療；(5)患者依從性良好，臨床資料齊全；(6)患者自愿參加本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急性感染性結(jié)腸炎、放射性結(jié)腸炎、缺血性結(jié)腸炎等胃腸道疾病者；(2)合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心肺功能不全、惡性腫瘤、自身免疫型疾病、精神障礙、造血系統(tǒng)等疾病者；(3)哺乳期或妊娠期女性；(4)經(jīng)病理檢查疑似惡性病變者；(5)患者本身為過(guò)敏體質(zhì)或?qū)λ盟幬镞^(guò)敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將408例患者均分為觀察組與對(duì)照組。觀察組204例，其中男113例，女91例；年齡(38.7±5.5)歲；病程(4.7±0.6)年；病情嚴(yán)重程度[5]：輕度45例，中度108例，重度51例。對(duì)照組204例，其中男116例，女88例；年齡(38.2±4.9)歲；病程(4.5±0.7)年；病情嚴(yán)重程度：輕度47例，中度110例，重度47例。2組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)后實(shí)施。

1.2方法 對(duì)照組予以美沙拉嗪腸溶片(黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103359，規(guī)格為0.25 g每片)治療；具體為飯前溫水口服，4片/次，每天3次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加用微生態(tài)制劑雙歧三聯(lián)活菌膠囊(內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980004，規(guī)格為每粒0.5 g)治療；具體為溫水口服，4片/次，每天2～3次。2組患者治療的療程均為2個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) (1)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：①顯效，癥狀體征均消失或基本消失，腸腔鏡檢查結(jié)果顯示正常；②有效，癥狀體征有所改善，腸腔鏡檢查顯示水腫、糜爛、潰瘍、黏膜出血、血管模糊等發(fā)生好轉(zhuǎn)；③無(wú)效，癥狀體征未見(jiàn)改善，腸腔鏡檢查結(jié)果與治療前比較無(wú)任何改善，甚至加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/每組總例數(shù)×100%。(2)腸道菌群紊亂情況：①分別于治療前和治療2個(gè)月后對(duì)每例患者采集新鮮糞便作糞便圖片；②根據(jù)治療前后革蘭陽(yáng)性桿菌、革蘭陽(yáng)性球菌、革蘭陰性桿菌、革蘭陰性球菌的比例判斷腸道菌群紊亂改善情況；(3)血清IL-8、NO、SOD、MDA測(cè)定：①于治療前和治療2個(gè)月后對(duì)每位患者各采集肘靜脈血，離心分離血清，并存于-80 ℃冰箱中待檢；②NO檢測(cè)采用硝酸還原酶法，IL-8檢測(cè)應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)法，SOD檢測(cè)采用黃嘌呤氧化酶法，MDA檢測(cè)應(yīng)用流代巴比土酸(TBA)比色法；③儀器選用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立，型號(hào)LABOSPECT008)，試劑盒均由南京建成科技有限公司提供，各指標(biāo)測(cè)定步驟均依據(jù)配套說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格執(zhí)行。(4)詳細(xì)記錄2組患者在用藥期間的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié) 果

2.12組患者臨床療效比較 觀察組治療2個(gè)月后總有效率為90.2%(184/204)明顯高于對(duì)照組的71.1%(145/204)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.876，P=0.000)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床療效比較

2.22組患者治療前后腸道菌群紊亂情況比較 觀察組治療2個(gè)月后腸道菌群紊亂緩解率為67.5%(102/151)，明顯高于對(duì)照組的36.4%(56/154)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=29.699，P=0.000)。見(jiàn)表2。

2.32組患者治療前后血清NO、IL-8水平比較 2組患者治療2個(gè)月后血清NO、IL-8水平與治療前比較，均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療2個(gè)月后，觀察組血清NO、IL-8水平較對(duì)照組下降更為明顯，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組患者治療前后腸道菌群紊亂情況比較

表3 2組患者治療前后血清NO、IL-8水平比較

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

2.42組患者治療前后SOD、MDA水平比較 2組患者治療2個(gè)月后血清SOD水平明顯高于治療前，且觀察組治療后明顯高于對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療后血清MDA水平明顯低于治療前，且觀察組治療后明顯低于對(duì)照組治療后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后SOD、MDA水平比較

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

2.5不良反應(yīng)情況 2組患者在用藥期間均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

UC發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未完全闡明。現(xiàn)主要認(rèn)為其發(fā)生、發(fā)展與腸壁黏膜缺損、腸道感染、環(huán)境、遺傳、精神等多種因素相關(guān)[6]。當(dāng)前臨床對(duì)于UC的治療藥物主要包括免疫抑制劑、氨基水楊酸類藥物、糖皮質(zhì)激素等。美沙拉嗪是治療UC的常用藥物，是一種新型的氨基水楊酸類藥物，其作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制白三烯、結(jié)腸過(guò)氧化物酶、前列腺素等炎性介質(zhì)的合成和分泌，清除機(jī)體活性氧等損傷因子，減少血小板活化因子，降低腸道黏膜通透性，緩解消化道黏膜水腫[7]。但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)較多，不宜作為維持療法的藥物。因此，探索積極有效且不良反應(yīng)少的藥物是當(dāng)前臨床治療UC亟須解決的問(wèn)題。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能紊亂在UC發(fā)病機(jī)制中有重要作用，腸道菌群紊亂會(huì)在一定程度上造成機(jī)體免疫功能紊亂[8]。腸道內(nèi)環(huán)境紊亂和菌群失調(diào)均有可能損傷腸道黏膜，引起病理改變和免疫反應(yīng)，造成UC的發(fā)生或病情的加重。因而，對(duì)消化道內(nèi)環(huán)境的改善，有利于緩解UC癥狀。微生態(tài)制劑又稱為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)微生態(tài)失衡情況，提高有益菌及其代謝產(chǎn)物水平。雙歧三聯(lián)活菌膠囊含有腸球菌、雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌，可對(duì)消化道內(nèi)正常的生理菌進(jìn)行有效補(bǔ)充，同時(shí)調(diào)節(jié)腸道內(nèi)菌群失衡情況，抑制致病菌和腸源性毒素的產(chǎn)生。其主要作用機(jī)制包括[9-10]：(1)通過(guò)合成多種維生素，促進(jìn)礦物質(zhì)、蛋白質(zhì)、維生素的吸收和利用；(2)通過(guò)與致病菌競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)有害菌產(chǎn)生抑制作用；(3)依靠分泌抗菌素，降低機(jī)體內(nèi)pH水平，對(duì)致病菌生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用；(4)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；(5)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，降低促炎因子的分泌，增加抗炎因子的分泌；(6)同時(shí)還可通過(guò)生成短鏈脂肪酸，促進(jìn)上皮修復(fù)生長(zhǎng)。有研究結(jié)果顯示，UC采用微生物制劑治療有助于促進(jìn)患者病情的好轉(zhuǎn)[11]。

本研究結(jié)果顯示，給予美沙拉嗪聯(lián)合微生態(tài)制劑治療的觀察組治療2個(gè)月后，觀察組總有效率達(dá)90.2%，較對(duì)照組(71.1%)明顯升高，這與車(chē)軍等[12]研究結(jié)果一致，提示該聯(lián)合療法更有利于迅速緩解UC患者的臨床癥狀與體征，臨床效果更為明顯，且美沙拉嗪聯(lián)合微生態(tài)制劑兩者具有良好的協(xié)同增效機(jī)制。有文獻(xiàn)報(bào)道，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡是臨床治療UC的關(guān)鍵所在[13]。UC患者腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌等數(shù)量明顯減少。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療2個(gè)月后腸道菌群紊亂情況較對(duì)照組明顯改善，提示采用該聯(lián)合治療方案更有利于調(diào)節(jié)腸道菌群正常化。這可能也是其緩解UC患者癥狀重要作用機(jī)制之一。NO是一種具有細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間信息傳遞作用的自由基，參與機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)和組織損傷，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，UC患者血清NO水平明顯高于健康人群[14]。本研究中，觀察組治療2個(gè)月后血清NO水平與對(duì)照組同期相比，明顯更低，表明該聯(lián)合療法可有效降低UC患者血清NO水平。IL-8屬趨化因子，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有持續(xù)放大機(jī)體炎性反應(yīng)的作用，通過(guò)激活中性粒細(xì)胞對(duì)黏膜組織造成損傷。有研究指出，IL-8水平與腸黏膜組織炎癥密切相關(guān)，動(dòng)態(tài)檢測(cè)IL-8水平對(duì)UC的診斷與治療、判斷病情發(fā)展及評(píng)估預(yù)后等具有重要臨床價(jià)值[15]。本研究中，觀察組治療2個(gè)月后血清IL-8水平與對(duì)照組同期相比，明顯更低，說(shuō)明UC患者加用該聯(lián)合用藥方案更有助于協(xié)同發(fā)揮抗炎作用，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)UC患者腸黏膜中氧自由基(OFR)水平明顯升高，加重炎性反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展[16]。OFR損傷是腸黏膜損傷的重要原因之一。鄭小娟等[17]研究指出機(jī)體SOD、MDA水平可用于評(píng)估患者的OFR損傷，SOD可作為反映機(jī)體清除OFR能力的指標(biāo)，MDA則可有效反映機(jī)體細(xì)胞受OFR攻擊的嚴(yán)重程度。本研究顯示，經(jīng)2個(gè)月治療后，觀察組SOD水平明顯高于對(duì)照組同期，觀察組MDA水平明顯低于對(duì)照組同期；這與陳曦等[18]的研究結(jié)論一致，表明該聯(lián)合療法更能有效清除OFR，減少對(duì)黏膜的損傷，這可能也是其緩解UC患者癥狀、抗炎、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要作用機(jī)制之一。

綜上所述，UC應(yīng)用微生態(tài)制劑聯(lián)合美沙拉嗪治療更能有效緩解患者的臨床癥狀與體征，改善腸道菌群環(huán)境，減輕炎性反應(yīng)，清除OFR，提高治療效果。但關(guān)于該聯(lián)合用藥的具體作用機(jī)制及有效性、安全性，仍需更多大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。