格列美脲片處方工藝篩選及溶出度評價

韓波

摘 要：目的：探討格列美脲片處方及制備工藝，以溶出度為指標進行評價分析。方法：在明確f2相似因子法并以此為參比制劑的基礎上，采取標準方式對溶出曲線進行相似度評價。結果：不同pH溶出介質中自制格列美脲片的溶出曲線明顯優于其他國產上市的格列美脲片的溶出曲線，f2相似因子明顯大于50，可知不同pH介質條件下，自制片與原研片的體外溶出行為具有一定相似性。結論：以f2相似因子法對不同廠家不同生產條件下的格列美脲片進行溶出度評價，其對比結果存在較大差異，表明現有藥品質量難以滿足格列美脲片的質量控制要求。

關鍵詞：格列美脲片；處方工藝；溶出曲線；f2相似因子法

格列美脲片是降糖藥物中的一種，屬于磺脲類口服降糖藥物，其在臨床應用中不良反應發生率較低，降糖作用比較平穩，在臨床醫學中具有良好的應用價值。格列美脲在溶解性與滲透性上均比較低，因此在其在制備過程中對制劑工藝有著嚴格的要求，以保證其在臨床應用中的實際療效。為確保格列美脲片的質量和藥性滿足臨床用藥需求，解決當前藥品市場上仿制藥品質量問題，提高用藥安全性，國家藥品監督管理總局正致力于藥品的一致性評價。由于不同廠家的生產條件以及制備工藝上存在一定差異，因此所制備出的格列美脲片在溶出度上也不盡相同，一定程度上影響著實際用藥療效。此種情況下，加大力度對格列美脲片處方工藝進行篩選，并對其溶出度進行準確評價分析，對于格列美脲片制備工藝及制備質量控制，具有一定的現實意義。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

TDP單沖壓片機，ZRS-8G智能溶出實驗儀，PM/100行星式球磨儀，Horiba激光粒度分析儀LA-300，LC-20AT高效液相色譜儀，LCsolution工作站。AE200電子天平。

1.2 試藥

格列美脲片（北京安萬特制藥有限公司，商品名：亞莫利，規格：2mg，批號：B2073），格列美脲片（自制片，規格：2mg，批號：20120801，20120802），格列美脲片（國內廠家A生產，規格：2mg，批號：1206411），格列美脲片（國內廠家B生產，規格：2mg，批號：1202603），格列美脲對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：100674-201102，含量：99.5%），微晶纖維素（日本旭化成有限公司，批號：k335），乳糖（美劑樂公司，批號：0410-A4921），硬脂酸鎂（上海昌為醫藥輔料技術有限公司，批號：201104409），甲醇（Fisher公司，色譜純，批號：710001140216），其他試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結果

2.1 格列美脲片處方工藝

在格列美脲原料藥的微粉化方面，通過球磨粉碎的方式對格列美脲原料藥進行微粉化處理，其粒徑發生明顯轉變。在輔料篩選以及制備工藝上，依據原研片產品說明書，以乳糖、微晶纖維素以及硬脂酸鎂等作為輔料，進行科學化篩選后，參照《藥用輔料手冊》以及格列美脲片制備工藝進行制備，確定格列美脲片的處方為：格列美脲2g，乳糖69g，微晶纖維素8.5g，羧甲基淀粉鈉5g，硬脂酸鎂0.5g，制備格列美脲片1000片。制備工藝為：將處方量的乳糖、微晶纖維素過內徑為0.180mm篩后，將其按照等量遞增方式與格列美脲進行混合，并加以標準比例的粘合劑，待攪拌均勻后，制成適宜軟材，將其過0.850篩制粒。將過篩后的顆粒于40℃溫度下干燥1h，之后過20目篩，制成整粒。在干燥后的顆粒中加入羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，待混合均勻后將其壓片，即制得格列美脲片成品。通過規范的檢測可知，該處方所制得的格列美脲片具有較好的流動性和可壓性，藥品成品外觀光潔，硬度良好，含量均勻度滿足國家藥品相關標準。

2.2 溶出度評價

在格列美脲特征圖譜及輔料干擾實驗后可知，空白輔料格列美脲片溶出度的測定結果并無明顯干擾。在濾膜吸附后可知，格列美脲原料藥在微粉化處理后，其平均粒徑較小，由于主藥含量較低，濾膜的吸附效果在一定程度上影響格列美脲片的測定結構，在地濾膜吸附性進行考察后，其考察結果相關數據信息如表1所示。通過分析研究可知，濾膜的預處理方式在一定程度上影響格列美脲片的吸附效果，因此在實際制備過程中，以高速離心作為格列美脲片溶出液的處理方式。

在對線性關系進行考察分析后，實驗結果顯示，在標準濃度范圍內，格列美脲峰面積與濃度之間存在良好的線性關系，能夠滿足格列美脲片溶出度測定的實際要求。在回收率實驗后，發現不同介質條件下，格列美脲片的回收率均在99.0%-101.0%之間，其RSD均在1%范圍內，由此可知格列美脲片在不同介質條件下，其溶出度均滿足實驗測定的相關標準。

在開展精密度實驗后，發現不同介質中，格列美脲片的溶出度RSD值均小于2.0%，具有較好的重復性，中間密度良好，且滿足溶出度測定的相關要求。該藥品自制制劑與參比制劑在pH1.2鹽酸中的溶出曲線對比情況如圖1所示。

以pH1.2的鹽酸溶液、pH4.0的醋酸緩沖溶液、pH6.8的磷酸緩沖溶液和水作為溶出介質，采用f2相似因子法，以格列美脲原研片作為參比制劑，依照相關計算公式進行精準計算，對自制片和參比片進行溶出度評價，得出自制片中f2相似因子分別為93、91、88、94，而國產廠家A參比片的f2相似因子分別為13、8、13、16，國產廠家B參比片的f2相似因子分別為12、9、16、20。

3 討論

格列美脲難溶于水，其溶出困難。現國內上市很多廠家采取多次過篩、加入表面活性劑增溶、固體分散體等技術均只能勉強符合現有標準要求，很難達到原研產品的溶出結果。藥物微粉化技術是指通過機械研磨、超臨界流體過程、低溫噴淋等手段降低藥物的粒徑，改善顆粒的潤濕性，進而提高其溶解度和溶解速率。

實驗研究表明，羅紅霉素、比卡魯銨等難溶性藥物，在對原料藥采用微粉化處理后制備的制劑，相比未經微粉化處理的制劑，溶出度和溶出速率均有很大提高。本實驗采取微粉化工藝，微粉化后的原料藥具有更小的粒徑，增大其比表面積，不僅減少壓片工藝的復雜性，而且大大提高了制劑的溶出度。本實驗結果表明，現有的格列美脲片質量標準至少在溶出度檢測方面達不到質量控制要求。質量標準修改和一致性再評價刻不容緩。

本實驗自制片和原研片在4種不同溶出介質中溶出曲線f2相似因子均>50，體外溶出行為具有相似性，自制片和原研片體內生物利用度是否等效還有待進一步考察；國產兩個廠家片劑與原研片在4種不同溶出介質中溶出曲線f2相似因子均<50，體外溶出行為不具有相似性。且不同國產廠家生產的片劑之間體外溶出行為也有明顯差異，說明不同國產廠家生產的片劑彼此之間質量也相差較大。

參考文獻

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