頭孢菌素中間體3—位結構改造的工藝優化研究

殷麗娜

摘 要：頭孢菌素類抗生素是目前廣泛使用的一種抗生素。頭孢菌素類是β-內酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的衍生物，是一類高效、低毒、臨床廣泛應用的重要抗生素。頭孢菌素類抗生素為廣譜抗生素，抗菌譜較青霉素G廣，臨床上主要用于耐藥金葡菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴重感染。本文對頭孢菌素中間體3-位結構改造的工藝進行研究。

關鍵詞：頭孢菌素；工藝；研究

頭孢菌素類抗生素是目前廣泛使用的一種抗生素。頭孢菌素類是β-內酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的衍生物，因此它們具有相似的殺菌機制。頭孢菌素類抗生素可破壞細菌的細胞壁，并在繁殖期殺菌，是一類高效、低毒、臨床廣泛應用的重要抗生素。頭孢菌素類抗生素為廣譜抗生素，抗菌譜較青霉素G廣，臨床上主要用于耐藥金葡菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴重感染[1-5]。本文對頭孢菌素中間體3-位結構改造的工藝進行研究。

1 儀器與試藥

長城獅鼎SHB-III型臺式循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司）；和泰Master-S超純水機（自來水為水源）（上海和泰儀器有限公司）；RE100-S數顯旋轉蒸發儀（大龍興創實驗儀器（北京）有限公司）；Edwards nXDS10i渦旋式干泵（北京帥恩科技有限責任公司）；TDZ4臺式低速離心機（湖南赫西離心機儀器有限公司）；電子天平FA1004型（南京華欣分析儀器制造有限公司）；LU230四元低壓梯度液相色譜分析系統（大連依利特分析儀器有限公司）；CO-Ⅳ色譜柱溫箱（恒溫柱箱）（天津琛航科苑科技發展有限公司）；IGlobus超聲波萃取設備（賽普泰克有限公司（上海比朗儀器制造有限公司）；Waters VanGuard保護柱（沃特世科技（上海）有限公司）；JASCO V-7000系列紫外可見近紅外分光光度計（沈陽佳士科商貿有限公司）。磷酸二氫鉀（昆山諾普森實驗室用品科技有限公司）、三甲基碘烷（昆山諾普森實驗室用品科技有限公司）、氧化鉀（昆山諾普森實驗室用品科技有限公司）、三氟化硼（昆山諾普森實驗室用品科技有限公司）、乙醚（昆山諾普森實驗室用品科技有限公司）、氨水（昆山諾普森實驗室用品科技有限公司）、乙腈（昆山諾普森實驗室用品科技有限公司）、甲醇（昆山諾普森實驗室用品科技有限公司）、磷酸二氫銨（南京化學試劑股份有限公司）、醋酸銨（南京化學試劑股份有限公司）、三乙胺（昆山諾普森實驗室用品科技有限公司）。

2 反應條件考察

2.1 D-7-ACA的3-位碘代加DEA后攪拌時間

分別采用3分鐘、5分鐘、7分鐘、10分鐘、13分鐘、15分鐘、18分鐘、20分鐘為加DEA后攪拌時間。采用3分鐘為加DEA后攪拌時間，成品總收率為百分之三十六點七；采用5分鐘為加DEA后攪拌時間，成品總收率為百分之三十八點九；采用7分鐘為加DEA后攪拌時間，成品總收率為百分之四十四點四；采用10分鐘為加DEA后攪拌時間，成品總收率為百分之四十八點九；采用13分鐘為加DEA后攪拌時間，成品總收率為百分之五十三點四；采用15分鐘為加DEA后攪拌時間，成品總收率為百分之六十一點二；采用18分鐘為加DEA后攪拌時間，成品總收率為百分之六十一點五；采用20分鐘為加DEA后攪拌時間，成品總收率為百分之六十一點一。實驗結果表明，18分鐘為攪拌時間效果最好。

2.2 反應時間

分別采用1.5小時、2.0小時、2.5小時、3.0小時、3.5小時、4.0小時、4.5小時、5.0小時為反應時間。采用1.5小時為反應時間，成品總收率為百分之三十一點一；采用2.0小時為反應時間，成品總收率為百分之三十六點七；采用2.5小時為反應時間，成品總收率為百分之四十六點八；采用3.0小時為反應時間，成品總收率為百分之五十一點一；采用3.5小時為反應時間，成品總收率為百分之五十六點三；采用4.0小時為反應時間，成品總收率為百分之六十一點七；采用4.5小時為反應時間，成品總收率為百分之六十點七；采用5.0小時為反應時間，成品總收率為百分之六十點五。實驗結果表明，4.0小時為反應時間效果最好。

2.3 反應溫度

分別采用10攝氏度、12攝氏度、14攝氏度、16攝氏度、18攝氏度、20攝氏度、22攝氏度、24攝氏度、26攝氏度為反應溫度。采用10攝氏度為反應溫度，成品總收率為百分之五十五點七；采用12攝氏度為反應溫度，成品總收率為百分之六十一點七；采用14攝氏度為反應溫度，成品總收率為百分之六十一點六；采用16攝氏度為反應溫度，成品總收率為百分之六十一點三；采用18攝氏度為反應溫度，成品總收率為百分之六十；采用20攝氏度為反應溫度，成品總收率為百分之五十九點三；采用22攝氏度為反應溫度，成品總收率為百分之五十八點七；采用24攝氏度為反應溫度，成品總收率為百分之五十九點二；采用26攝氏度為反應溫度，成品總收率為百分之五十八點二。實驗結果表明，12到14攝氏度為反應溫度效果最好。

3 討論

測定方法為：水：乙腈：甲醇（1000：80：100）為流動相；檢測波長為260nm。本實驗對D-7-ACA的3-位碘代加DEA后攪拌時間、反應溫度、反應時間進行考察。確定了當攪拌時間為18分鐘，反應時間為4.0小時，反應溫度為12到14攝氏度效果最好。

參考文獻

[1]王剛，陳沅，匡鳳梧，劉恩梅，熊菀，劉作義，黃英，劉嵐，沈敘莊，楊永弘.重慶地區兒科第三代頭孢菌素的使用與革蘭陰性桿菌耐藥現狀分析[J].兒科藥學雜志，2007（02）.

[2]Discovery of new inhibitors of resistant Streptococcus pneumoniae penicillin binding protein （PBP） 2x by structure-based virtual screening. Miguet Laurence，Zervosen Astrid，Gerards Thomas，Pasha Farhan A，Luxen André，Distèche-Nguyen Martine，Thomas Aline. Journal of Medicinal Chemistry，2009.

[3]陳國華，楊陽，任重，鐘啟星.7β-[2-（2-取代氨基噻唑-4-基）-（Z）-2-甲氧亞氨乙酰氨基]-3-季銨基甲基頭孢菌素的合成及抗菌活性[J].藥學學報，2009（04）.

[4]吳小林，占生龍.頭孢菌素類藥物的國內外生產及市場動態[J].國外醫藥（抗生素分冊），2010（04）.

[5]劉家健.頭孢菌素類品種研發與生產現狀探討[J].中國抗生素雜志，2006（02）.