海洋微生物藥物的研究進展

劉影

摘 要：在從陸地微生物開發新藥日益艱難的今天，海洋微生物的多樣性及其所產生生物活性物質的特異性，使得從海洋微生物中尋找和開發新藥物成為了前景廣闊的新領域。海洋微生物的代謝活性物質包括：抗菌、抗腫瘤、抗病毒、酶及酶的抑制活性等，其中以抗腫瘤活性最為重要。近年來，從海洋微生物中分離到許多結構新穎的抗腫瘤生物活性物質，顯示出了誘人的研究開發前景。

關鍵詞：微生物藥物;抗腫瘤生物活性物質

1 前言

微生物藥物是指能以極低濃度有選擇性地抑制或影響其他生物機能的微生物或微生物代謝產物。微生物藥物通常來源于微生物的次級代謝產物，但并不是所有的微生物次級代謝產物都可以作為藥物。微生物藥物不僅僅指抗生素，也不僅僅是針對病原菌的，也可以作用于腫瘤細胞等。現今已有100多種由微生物產生的抗菌素、抗腫瘤劑和農藥。

腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病之一。最近十幾年海洋藥物研究開發的重點已從最初的抗霉菌方面轉向抗癌和抗真菌方面，其中海洋微生物成為能實現新藥工業化生產的重要途徑，所以尋找新的高效、低毒的抗腫瘤生物活性物質，將成為海洋微生物藥物研究的發展趨勢。

2 海洋微生物的多樣性及抗腫瘤生物活性物質的合成

海洋微生物種類繁多，在從陸地微生物開發新藥日益枯竭的今天，海洋微生物在抗腫瘤生物活性物質開發方面具有巨大潛力。據研究表明，海洋微生物的生物活性物質產生率與陸地微生物相當。而且海洋微生物相對于其它海洋藥源生物具有巨大優勢，即一旦發現具有實用價值的生物活性物質，要轉入大規模工業化生產相對要簡單得多。

3 海洋微生物抗腫瘤的作用機制

在漫長的生命進化歷程中，為適應高鹽、高壓、低溫、低光照的海洋環境，許多海洋微生物不僅形態各異，而且產生了與陸地微生物不同的代謝系統，其體內蘊含了許多結構新穎、功能獨特的抗腫瘤生物活性物質。這些來自海洋微生物的抗腫瘤生物活性物質絕大多數具有獨特的化學結構，其抗腫瘤作用機制亦呈現多樣性。

3.1 不少海洋微生物生物活性物質可作用于紡錘體微管蛋白，阻止微管聚合或阻止微管解聚，從而抑制腫瘤細胞的分裂。

3.2 抑制細胞拓撲異構酶的活性，使DNA超螺旋不能解開，干擾腫瘤細胞DNA的復制。

3.3 端粒酶是RNA依賴性的DNA聚合酶，主要存在于永生化細胞和85%惡性腫瘤細胞中。某些海洋微生物的提取物中含有端粒酶抑制劑，可抑制腫瘤細胞的端粒酶活性。

3.4 通過血管形成抑制因子抑制腫瘤血管形成，切斷腫瘤供血以及轉移途徑，從而抑制腫瘤生長。

3.5 目前已發現數種海洋微生物活性物質可誘導腫瘤細胞的分化。腫瘤細胞的誘導分化是針對腫瘤細胞增殖失控、分化異常，應用分化誘導劑調節細胞增殖周期，抑制腫瘤細胞增殖，逆轉腫瘤細胞惡性表型和功能特征，使之呈現出正常或接近正常的表型和功能特征，并進行終末分化。

3.6 某些活性成分能作用于細胞調亡過程，誘導腫瘤細胞發生調亡。

4 存在的問題

4.1 海洋微生物種類繁多，且大多數生物活性物質在體內含量較低，這為藥物的篩選和分離純化增加了困難，同時也為臨床研究帶來了障礙。因此，海洋微生物抗腫瘤藥物開發所面臨的瓶頸是怎樣才能大規模的提取這種生物活性物質。

4.2 差異很大的微生物可能產生非常類似的代謝產物。相反，一種微生物可能會由于來源不同，生物合成方式不同而產生不同的物質。海洋微生物的多樣性使其活性代謝產物化學種類有很高的不可預見性。

4.3 由于大多數海洋微生物中抗腫瘤生物活性物質在體外細胞培養中測定了其初步的細胞毒活性，但僅有極少數物質進一步研究了其在生物體內的抗腫瘤活性。又因為這些生物活性物質擁有獨特的抗腫瘤機制，對劑量和時間都很敏感，因此不易確定最佳臨床效果的給藥方法。這些都使得真正能臨床應用的海洋抗腫瘤藥物的種類依然十分有限。

5 結語與展望

隨著社會發展、環境變遷和科技進步，人類疾病譜也在發生明顯的變化，各種新老疑難病癥嚴重威脅著人類的健康和生存。為尋求防治疾病的新型藥物，人們將研究開發轉向了海洋。

將海洋微生物作為微生物藥物來源的理由是：首先地球上71%的面積被海洋所覆蓋。其次，海洋環境有著復雜和極端的地質化學及生命起源的生態因素。第三，在海洋中進化并形成了最為豐富的微生物多樣性。這一豐富的微生物多樣性也同樣反映了廣泛的化學結構的多樣性，而且這些海洋微生物生物活性物質的獨特結構是陸生微生物所無法比擬的。因此海洋微生物作為新藥開發的資源具有非常廣闊的前景。

許多研究表明，從海洋微生物中發現的許多抗腫瘤活性物質的抗腫瘤活性強度比現有藥物更高、毒性更低。最有前途的抗腫瘤藥物將來自海洋，而海洋微生物在此領域有著巨大的潛力。

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