基于知覺的恐懼泛化的認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制*

雷 怡 梅 穎 張文海 李 紅

(1深圳大學(xué)心理與社會(huì)學(xué)院; 2深圳市情緒與社會(huì)認(rèn)知科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;3深圳市神經(jīng)科學(xué)研究院,深圳 518000) (4江蘇省鹽城工學(xué)院心理健康教育中心,鹽城 224003)

1 引言

恐懼是一種對環(huán)境的適應(yīng)性機(jī)制,當(dāng)危險(xiǎn)發(fā)生時(shí),恐懼使得機(jī)體啟動(dòng)防御機(jī)制并對危險(xiǎn)刺激進(jìn)行反應(yīng)(Dymond,Dunsmoor,Vervliet,Roche,&Hermans,2015; Hoppenbrouwers,Bulten,& Brazil,2016; LeDoux,2000)。人類的恐懼反應(yīng)多是后天習(xí)得,例如,在華生的條件反射實(shí)驗(yàn)中,小阿爾伯特原本并不懼怕白鼠,然而當(dāng)白鼠與巨大的金屬響聲(危險(xiǎn)刺激)同時(shí)出現(xiàn)后,小阿爾伯特便對白鼠產(chǎn)生了恐懼反應(yīng),此后當(dāng)他再見到小白兔、白色絨毛玩具、甚至老人的白胡須等相關(guān)事物時(shí),他都會(huì)感到害怕(Watson & Rayner,1920)。這種不僅對特定的刺激(白鼠)產(chǎn)生恐懼,而且對與特定刺激相關(guān)的事物同樣會(huì)產(chǎn)生恐懼的現(xiàn)象即是“恐懼泛化” (Dunsmoor,Prince,Murty,Kragel,& LaBar,2011; Lissek et al.,2008,2010; Lissek,Kaczkurkin et al.,2014; Onat & Büchel,2015)。一般來說,適當(dāng)?shù)目謶址夯瘜€(gè)體生存具有積極意義,因?yàn)樵诼L的進(jìn)化過程中,恐懼泛化能夠促使人類躲避各種潛在威脅,有利于個(gè)體生存繁衍; 而在日常生活中,恐懼泛化也可增強(qiáng)個(gè)體的警覺性,從而有效并快速地對危險(xiǎn)環(huán)境做出預(yù)測和應(yīng)對(Steimer,2002)。

然而,過度的恐懼泛化則會(huì)對個(gè)體生存產(chǎn)生不利影響。一方面,過度的恐懼泛化被認(rèn)為是廣泛性焦慮障礙(generalized anxiety disorder,GAD)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)、驚恐障礙(panic disorder,PD)、特殊恐懼癥(Specific phobia)等焦慮障礙的重要致病因素之一(Onat &Büchel,2015),如個(gè)體遭受嚴(yán)重車禍后,在面對與車禍相關(guān)的線索或者情景(如紅綠燈路口、鳴笛聲等)時(shí)則會(huì)表現(xiàn)出恐懼情緒及回避反應(yīng); 另一方面,恐懼泛化不僅僅限于外在刺激,如果個(gè)體在經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件時(shí)有心跳加速的癥狀,那么與此相聯(lián)系的其他內(nèi)在感覺,如胸悶、頭昏的癥狀也可能引發(fā)恐懼(Bouton,Mineka,& Barlow,2001)。由此可見,過度的恐懼泛化將會(huì)導(dǎo)致個(gè)體過度焦慮、社會(huì)功能受損和生活質(zhì)量下降等諸多問題,從而給患者的正常生活造成巨大困擾。因此,恐懼泛化研究對克服焦慮障礙具有重要的臨床意義。

目前國內(nèi)外關(guān)于恐懼泛化的研究范式大都基于知覺信息的泛化來開展,而將“概念、類別”等高級認(rèn)知過程與恐懼泛化相結(jié)合的研究則較少。因此,本文將在梳理國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,對基于知覺的恐懼泛化及其認(rèn)知神經(jīng)機(jī)制做系統(tǒng)綜述。具體而言,首先介紹恐懼泛化的理論基礎(chǔ),即經(jīng)典條件反射與恐懼泛化梯度; 其次從不同維度的知覺信息出發(fā),回顧基于知覺的恐懼泛化的多個(gè)感覺通道(視覺、聽覺、多感覺情景(以下簡稱情景))的研究現(xiàn)狀; 再次分別從海馬、杏仁核、腦島和前額葉等腦區(qū)闡釋基于知覺的恐懼泛化的神經(jīng)機(jī)制,進(jìn)而總結(jié)出基于知覺的恐懼泛化的神經(jīng)結(jié)構(gòu)模型; 最后,從結(jié)合基于概念的恐懼泛化、區(qū)分被試對刺激的辨別力、恐懼刺激材料的準(zhǔn)確性及其多樣化、結(jié)合激素等個(gè)體差異和多模態(tài)腦成像數(shù)據(jù)研究等角度,對未來的研究方向進(jìn)行展望。

2 經(jīng)典條件反射與恐懼泛化梯度

巴普洛夫經(jīng)典條件反射理論認(rèn)為,當(dāng)安全的條件刺激(conditioned stimulus,CS)和一個(gè)令人恐懼的無條件刺激(unconditioned stimulus,US)多次匹配(CS?US)以后,單獨(dú)呈現(xiàn)條件刺激即能引起人出汗、呼吸加快、心跳加速等條件性恐懼反應(yīng)(conditioned responses,CR)。巴普洛夫經(jīng)典條件反射已被廣泛應(yīng)用于研究恐懼的習(xí)得、表達(dá)、消退的研究中(Lang,Davis,& ?hman,2000; LeDoux,1996; Milad et al.,2007)。然而恐懼學(xué)習(xí)并不僅限于恐懼條件化情形之下的特定事件或事物,任何與恐懼刺激相關(guān)的事物都有可能引發(fā)恐懼反應(yīng),這即是恐懼泛化(fear generalization),而那些從未與無條件刺激匹配卻能夠引起恐懼反應(yīng)的相關(guān)刺激便被稱為泛化刺激(generalization stimulus,GS)。

大量恐懼泛化的研究表明,相同知覺維度的刺激可以根據(jù)物理上的相似性由高到低被分成幾個(gè)不同的層次,而個(gè)體的恐懼反應(yīng)也隨著刺激的相似性高低而呈現(xiàn)出不同反應(yīng)大小的梯度 (Ghirlanda& Enquist,2003; Lissek et al.,2008,2010; Lissek,Kaczkurkin et al.,2014)。在知覺恐懼泛化研究中,由一個(gè)感覺刺激(記為CS+; 如特定的燈光、聲音、形狀)與恐懼刺激(US; 如電擊、恐懼圖片、尖叫聲)建立的條件反應(yīng),另一個(gè)區(qū)別于CS+的感覺刺激作為對照刺激從不匹配 US (記為 CS?; 如與CS+差別較大的燈光、聲音、形狀),通常用相同知覺維度的刺激(記為 GS; 如在 CS+和 CS?之間變化的燈光、聲音、形狀)進(jìn)行泛化測試(Hermans,Baeyens,& Vervliet.,2013)。這種基于知覺的恐懼泛化梯度可以反映辨別學(xué)習(xí)和恐懼的泛化程度(Lissek et al.,2008; Struyf,Zaman,Vervliet,& van Diest,2015) (見圖 1)。

圖1 知覺恐懼泛化梯度

3 不同維度的知覺恐懼泛化研究進(jìn)展

為了避免受到既有經(jīng)驗(yàn)的影響,實(shí)驗(yàn)室研究通常采用簡單的感覺信息(如純音、簡單幾何圖形、面孔)作為實(shí)驗(yàn)材料,同時(shí)結(jié)合電擊、恐懼的面孔、厭惡的氣味等負(fù)性刺激進(jìn)行基于知覺的恐懼泛化測試(Dunsmoor & Paz,2015; Dymond et al.,2015)。根據(jù)知覺信息的不同維度,可分為視覺、聽覺、情景三方面,以下將逐一論述。

3.1 基于視覺線索的恐懼泛化

3.1.1 圖形特征相關(guān)的恐懼泛化

圖形特征在知覺恐懼泛化研究中被廣泛運(yùn)用,主要包括圖形大小、顏色、形狀等特征的變化。首先,在圖形大小方面,Lissek等(2008)曾用一大一小兩個(gè)圓圈分別作為CS+和CS?,8個(gè)大小處在CS+和 CS?之間的圓圈作為 GS測試被試的恐懼反應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)被試的眨眼驚跳反應(yīng)隨著 GS與CS+大小的相似性增加而增強(qiáng)。隨后,研究者用該范式進(jìn)一步確認(rèn),廣泛性焦慮障礙和驚恐障礙患者的恐懼泛化比正常被試更廣(Lissek et al.,2010;Lissek,Kaczkurkin et al.,2014)。近期,使用該范式的國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),狀態(tài)焦慮會(huì)增加恐懼的泛化,而積極情緒會(huì)減弱恐懼的泛化(徐亮等,2016; 馮彪等,2017)。

圖形顏色特征變化也很常見。與大小變化相似,研究者通常采用兩個(gè)顏色差別明顯的圓圈分別作為 CS+和 CS?,再用顏色處在之間變化的圓圈測試被試的恐懼反應(yīng)。例如Lommen,Engelhard和 van den Hout (2010)采用白色(CS+)、黑色(CS?)和灰色(GS)圓圈作為實(shí)驗(yàn)材料,發(fā)現(xiàn)神經(jīng)質(zhì)特質(zhì)人群的恐懼泛化存在著顯著差異,表現(xiàn)為高神經(jīng)質(zhì)組在面對模棱兩可的刺激時(shí)表現(xiàn)出比低神經(jīng)質(zhì)組更多的恐懼反應(yīng)。Dunsmoor和LaBar (2013)通過操縱CS?的顏色來探討CS?特征對恐懼泛化的影響,即用藍(lán)綠色圓圈作為 CS+,綠色或藍(lán)色圓圈作為 CS?,處在 CS+和 CS?之間的變化的圓圈測試恐懼泛化反應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)被試對遠(yuǎn)離 CS?的刺激產(chǎn)生了泛化。

圖形形狀特征變化通常結(jié)合顏色變化共同影響恐懼泛化。例如,Vervliet和Geens (2014)讓被試對某一特定顏色的幾何圖形習(xí)得恐懼,CS?是含有 CS+顏色或是形狀特征的幾何圖形。泛化測試的結(jié)果表明,被試對與 CS?有相同特征的 GS的恐懼反應(yīng)較小。可見,這項(xiàng)研究再次證明了 CS?可以決定刺激泛化的模式。另外,Vervliet,Kindt,Vansteenwegen和Hermans (2010)發(fā)現(xiàn)口頭指導(dǎo)語對恐懼泛化也有較明顯的影響。他們將某一特定顏色的幾何圖形作為 CS+,在習(xí)得恐懼之前告知被試,該幾何圖形的顏色或形狀特征預(yù)示危險(xiǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)被試對含有口頭告知特征的GS更恐懼。還有研究者則認(rèn)為該結(jié)果可能與注意和學(xué)習(xí)有關(guān),于是他們選擇在習(xí)得之后呈現(xiàn)指導(dǎo)語,而實(shí)驗(yàn)結(jié)果與前者一致(Ahmed & Lovibond 2015)。可見,認(rèn)知過程在人類恐懼泛化中有著重要作用。

縱觀基于圖形特征的知覺恐懼泛化研究范式,其具有材料單一、操作簡易的特點(diǎn),對探索早期恐懼泛化規(guī)律至少有以下三點(diǎn)啟發(fā)：首先,焦慮狀態(tài)會(huì)促進(jìn)恐懼泛化; 其次,CS?的特征會(huì)影響恐懼泛化的程度,泛化似乎是趨向 CS+而遠(yuǎn)離 CS?的雙向結(jié)果,因此在探究焦慮障礙的根源時(shí),應(yīng)關(guān)注相似的非厭惡經(jīng)驗(yàn)的影響,進(jìn)一步解釋在相同創(chuàng)傷經(jīng)歷下出現(xiàn)的個(gè)體差異; 最后,口頭傳遞的信息會(huì)極大的影響泛化的方向,或在臨床過度泛化的認(rèn)知治療中有一定實(shí)用性。

3.1.2 面孔相關(guān)的恐懼泛化

與動(dòng)物不同,人類更善于通過面孔去識別個(gè)體差異和覺察情緒變化。根據(jù)面孔是否具有情緒信息可以把面孔恐懼泛化的研究分成三類：

第一類研究通常以兩張同性別個(gè)體的中性面孔作為CS+和CS?,GS則是在CS+和CS?之間融合的面孔。如,Onat和Büchel (2015)運(yùn)用該范式發(fā)現(xiàn)被試的皮膚電水平隨著面孔的相似性增加而增強(qiáng)。另外,Holt等(2014)采用該法并結(jié)合差別域限法(JND)設(shè)置GS。GS被分成能夠察覺的面孔和不能察覺的面孔兩大類。結(jié)果表明,閾限下的面孔比閾限上的面孔能引發(fā)更大的恐懼反應(yīng)。

第二類研究是同一個(gè)體的不同程度恐懼的面孔,其中中等恐懼的面孔作為 CS+,低恐懼的面孔作為 CS?。結(jié)果發(fā)現(xiàn),被試對高恐懼面孔而不是中等恐懼面孔表現(xiàn)出更大的恐懼反應(yīng)。這表明,情緒強(qiáng)度比知覺的相似程度更能驅(qū)動(dòng)恐懼的泛化(Dunsmoor,Prince et al.,2011; Dunsmoor & LaBar,2012)。

第三類研究則用兩張中性的面孔作為 CS+和CS?,將恐懼表情的面孔與尖叫聲同時(shí)作為 US,來探索兒童和青少年群體的恐懼泛化規(guī)律。Lau等(2008)最先采用面孔范式對 12～13歲患焦慮癥的青少年進(jìn)行恐懼泛化研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)患焦慮癥的青少年的泛化程度較正常組更為嚴(yán)重。隨后,Glenn等 (2012)用該范式對 8～10歲、11～13歲兩個(gè)年齡階段的兒童進(jìn)行恐懼泛化的測試,結(jié)果發(fā)現(xiàn),年長被試能夠較準(zhǔn)確地習(xí)得恐懼且泛化梯度較有規(guī)律; 而年幼被試則在泛化階段表現(xiàn)出對CS?而非GS更強(qiáng)的恐懼反應(yīng),這說明年長兒童對危險(xiǎn)刺激更具有分辨力。此外,Schiele等(2016)通過對比兒童和成人的恐懼泛化,發(fā)現(xiàn)兒童較成人在喚醒度和皮膚電上都顯示出了更多的泛化。Schieler認(rèn)為泛化梯度具有由淺入深的發(fā)展性,很可能與大腦結(jié)構(gòu)的成熟度有關(guān),并且大腦結(jié)構(gòu)的成熟度可以調(diào)節(jié)對危險(xiǎn)和安全線索的辨別。

總的來說,區(qū)別于單一維度的圖形特征,面孔變化是整個(gè)面部特征信息共同變化的結(jié)果。無情緒的面孔恐懼泛化研究,對考查人們面孔識別能力以及面孔恐懼泛化的神經(jīng)機(jī)制有一定優(yōu)勢。然而,恐懼面孔畢竟直接喚醒了人的恐懼情緒,即使成年個(gè)體也會(huì)忽略知覺信息的重要性,自動(dòng)把高恐懼的情緒信息加工成更危險(xiǎn)的事物。通過對情緒的恐懼面孔學(xué)習(xí),兒童和青少年可以間接學(xué)習(xí)到某類面孔或者事物是危險(xiǎn)的,相對于電刺激、恐懼圖片等,這類實(shí)驗(yàn)刺激更具人性化特征。此外,兒童的恐懼泛化研究提示,童年到青春期早期是焦慮和情緒障礙的高風(fēng)險(xiǎn)期,而恐懼泛化則可能成為兒童焦慮障礙潛在的易感性因素。

3.2 基于聽覺線索的恐懼泛化

聽覺是僅次于視覺的重要感覺通道,也是動(dòng)物和人類感知環(huán)境、逃避危險(xiǎn)的線索之一。在恐懼泛化的研究中,研究者們根據(jù)頻率把聲音劃分成等距且可辨別的幾段音頻,并與電擊匹配,來研究聽覺恐懼泛化的機(jī)制。動(dòng)物研究中對恐懼泛化腦機(jī)制的探索通常采用聲音辨別任務(wù)(Ghosh &Chattarji,2015; Resnik & Paz,2015)。Hovland 等(1937)首次將該方法用以研究人類的恐懼泛化,實(shí)驗(yàn)采用4個(gè)振幅相同、聲音頻率等距且可辨別的純音作為材料,結(jié)果發(fā)現(xiàn)被試對從未與 US匹配的其他三個(gè)純音也會(huì)產(chǎn)生恐懼反應(yīng)。此外,研究者用聲音結(jié)合不同強(qiáng)度的電擊,探討不同強(qiáng)度電擊對恐懼泛化的影響,結(jié)果表明,不同強(qiáng)度的電擊對被試習(xí)得恐懼并沒有產(chǎn)生影響,但高強(qiáng)度的電擊卻可以增加泛化的范圍(Dunsmoor,Kroes,Braren,& Phelps,2017)。

此外,也有研究者以聲音為材料,發(fā)現(xiàn)情緒效價(jià)對恐懼泛化也具有重要影響。例如,Laufer和Paz (2012)對金錢損失和收益條件下被試的泛化程度進(jìn)行了探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與金錢收益條件相比,金錢損失條件下被試的感受性會(huì)明顯降低,知覺閾限升高,恐懼泛化程度也表現(xiàn)得更廣; 這說明,對金錢損失的恐懼感會(huì)降低被試對刺激的辨別能力。近期研究發(fā)現(xiàn),廣泛性焦慮(GAD)患者在贏錢和輸錢情況下的泛化情況都比正常人嚴(yán)重(Laufer,Israeli,& Paz,2016)。

總體而言,聽覺的研究也受到知覺相似性的影響,高強(qiáng)度的聽覺刺激不會(huì)影響恐懼學(xué)習(xí)效果,但會(huì)增加恐懼泛化的程度。相比于視覺的辨別任務(wù),聲音辨別任務(wù)可同時(shí)對多種情緒(厭惡,恐懼等)泛化進(jìn)行研究。

3.3 基于情景(context)的恐懼泛化

情景的恐懼泛化需要對整個(gè)情景內(nèi)的信息進(jìn)行辨別,這些信息通常包括空間、嗅覺、聽覺和視覺信息,而不是單一的物體特征的變化(Jasnow,Lynch,Gilman,& Riccio,2017)。首先,在動(dòng)物研究方面,有研究者訓(xùn)練嚙齒類動(dòng)物對某一情景(CXT+)習(xí)得恐懼,而在另外一個(gè)新異的情景(CXT?)下始終不匹配恐懼刺激,緊接著在一個(gè)和CXT+相似的情景(G-CXT)中進(jìn)行恐懼泛化測試。這些情景任務(wù)包括辨別觸摸屏中物體與屏幕的距離(Mcallister,Saksida,& Bussey,2013; Talpos,McTighe,Dias,Saksida,& Bussey,2010)、辨別新異刺激和熟悉刺激的位置(Bekinschtein et al.,2013)、在不同形狀的空間里習(xí)得恐懼(Mchugh et al.,2007)等。動(dòng)物研究表明,恐懼習(xí)得和重現(xiàn)刺激情景(G-CXT)之間的時(shí)間間隔越長,恐懼泛化程度越大(Biedenkapp & Rudy,2007)。而在習(xí)得任務(wù)之前預(yù)先暴露情景則會(huì)減弱恐懼的泛化。此外,研究者通過運(yùn)用情景恐懼泛化范式,發(fā)現(xiàn)嚙齒動(dòng)物恐懼泛化存在著性別差異,具體表現(xiàn)為雌性比雄性更容易發(fā)生泛化(Keiser et al.,2017),且泛化速度更快(Lynch,Cullen,Jasnow,& Riccio,2013)。預(yù)先暴露情景增加了雄性老鼠在習(xí)得階段的恐懼反應(yīng),但卻減少了雌性老鼠在泛化的階段恐懼反應(yīng)(Keiser et al.,2017)。

在人類研究中,實(shí)驗(yàn)者通常采用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù),讓被試進(jìn)入兩個(gè)不同的情景中,其中一個(gè)場景匹配電擊。泛化階段則采用包含前兩個(gè)情景事物的新異情景,以此來評估被試的恐懼反應(yīng)(Andreatta,Neueder,Glotzbach-Schoon,Mühlberger,& Pauli,2017; Andreatta,Leombruni,Glotzbach-Schoon,Pauli,& Mühlberger,2015)。結(jié)果表明,延遲2周之后呈現(xiàn)泛化情景比 24小時(shí)之后呈現(xiàn)能引起更大恐懼反應(yīng)(Andreatta et al.,2017)。總的來說,虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)可以操縱情景特征的相似性,使用虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)或?qū)χ委熃箲]障礙有很大的促進(jìn)作用。畢竟相對于暴露在真實(shí)的創(chuàng)傷情境下,該技術(shù)顯然具有安全和易操控的特點(diǎn)。

綜上所述,不同感覺通道下的研究都表明,知覺相似性對恐懼泛化具有重要影響。通過不同感覺通道的研究發(fā)揮各自優(yōu)勢,對臨床應(yīng)用亦有一定啟發(fā)。例如,聽覺的恐懼泛化研究可應(yīng)用于對聲音產(chǎn)生特殊恐懼障礙的治療中; 面孔則可應(yīng)用于兒童、青少年社交焦慮障礙的治療; 特殊圖形的研究則可用以訓(xùn)練和干預(yù)被試的知覺辨別能力,進(jìn)而降低恐懼的泛化。相對而言,情景刺激具有更廣闊的應(yīng)用前景,無論是廣場焦慮癥,還是高空恐懼癥、亦或是深海恐懼癥等現(xiàn)實(shí)生活中難以操作和控制的情景焦慮,均可以通過虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)來進(jìn)行預(yù)防和治療。

4 知覺恐懼泛化的神經(jīng)機(jī)制

鑒于恐懼泛化是焦慮障礙的核心特征,近年來對恐懼泛化生物學(xué)基礎(chǔ)的探索已引發(fā)了人們廣泛的關(guān)注。綜合前人的人類和動(dòng)物研究,不難發(fā)現(xiàn)海馬(hippocampus)、杏仁核(amygdala)、腦島(insula)、內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)等區(qū)域共同組成了恐懼泛化的腦網(wǎng)絡(luò)。從知覺刺激到恐懼反應(yīng),各腦區(qū)不同的作用機(jī)制不僅為我們理解恐懼泛化的神經(jīng)機(jī)制提供了證據(jù),同時(shí)也為焦慮障礙人群的臨床診斷和治療提供了理論基礎(chǔ)。以下將對這些腦區(qū)在基于知覺的恐懼泛化中的影響機(jī)制分別加以介紹。

4.1 海馬(hippocampus)對恐懼泛化的影響

根據(jù)系統(tǒng)整合理論(systems theory),海馬通過對比新輸入的感覺信息和已經(jīng)存儲(chǔ)的信息,將其進(jìn)行整合之后傳輸至大腦皮層,再由大腦皮層提取記憶中的共同特征,從而引導(dǎo)機(jī)體做出反應(yīng)(Squire & Alvarez,1995),泛化的記憶正是源于記憶特征的重疊(Xu & Südhof,2013)。研究表明,在情景恐懼泛化的范式下,老鼠能否成功辨別危險(xiǎn)情景和新異情景與海馬活動(dòng)水平密切相關(guān),海馬細(xì)胞活性的降低將直接導(dǎo)致更多的泛化,因此海馬對檢索詳細(xì)的情景記憶信息起著至關(guān)重要的作用(Wiltgen et al.,2010)。

海馬中 “模式分離(pattern separation)”和“模式完成(pattern completion)”負(fù)責(zé)對刺激的屬性特征與已存儲(chǔ)的信息進(jìn)行匹配(Gluck & Myers,1993)。“模式分離”由海馬的齒狀回執(zhí)行(dentate gyrus,DG),是一種把相似信息區(qū)分開的神經(jīng)活動(dòng); 而“模式完成”主要發(fā)生在海馬 CA3區(qū),它描述了相反的加工過程,如果刺激的區(qū)別較小,“模式完成”則會(huì)忽略刺激間的區(qū)別(Drew & Huckleberry,2017; Gilbert,Kesner,& Lee,2001; Treves & Rolls,1992)。在知覺泛化過程中,當(dāng)GS和CS相似性較高時(shí),海馬啟動(dòng)“模式完成”使CS的神經(jīng)表征激活,從而進(jìn)一步引發(fā)被試的恐懼反應(yīng); 而當(dāng)GS和CS相似性較低時(shí),海馬則啟動(dòng)“模式分離”激活腹內(nèi)測前額葉從而降低杏仁核的活動(dòng),達(dá)到抑制恐懼反應(yīng)的效果(Lissek,2012; Lissek,Bradford et al.,2014)。例如,研究發(fā)現(xiàn)在嚙齒動(dòng)物的情景辨別恐懼泛化任務(wù)中,海馬CA3區(qū)的神經(jīng)抑制會(huì)促進(jìn)嚙齒動(dòng)物在恐懼和中性情景下的“模式完成”過程,從而增加恐懼的泛化; 反過來,齒狀回處的神經(jīng)興奮則會(huì)促進(jìn)“模式分離”過程,以抑制恐懼泛化(Sahay et al.,2011; Niibori et al.,2012)。可見,海馬在知覺恐懼泛化的過程中負(fù)責(zé)刺激的辨別加工。

Lissek,Bradford等(2014)用大小圓圈作為刺激,發(fā)現(xiàn)人類腹側(cè)海馬(ventral hippocampus,VH)的響應(yīng)會(huì)隨著刺激間相似性的減弱而增強(qiáng),這和“模式分離”加工一致。此外,海馬的體積也會(huì)影響恐懼泛化。如Levy-Gigi,Szabo,Richter-Levin和Kéri (2014)發(fā)現(xiàn) PTSD患者海馬體積的減少和負(fù)性情景的泛化成正相關(guān),并且行為上的評估也表現(xiàn)出了過度泛化的現(xiàn)象。由此可見,海馬 DG和CA3部分的損傷以及海馬體積的減少可能是造成焦慮個(gè)體過度泛化的原因之一。

4.2 杏仁核(amygdala)對恐懼泛化的影響

杏仁核是恐懼學(xué)習(xí)和恐懼泛化的關(guān)鍵腦區(qū),是CS與US的匯聚點(diǎn)并啟動(dòng)由威脅引起的條件反應(yīng)。運(yùn)用情景辨別任務(wù),Ciocchi等(2010)發(fā)現(xiàn)激活中央杏仁核外側(cè)核(lateral part of central amygdala,CeL)神經(jīng)元的活動(dòng),或者抑制中央杏仁核內(nèi)側(cè)核(medial part of central amygdala,CeM)神經(jīng)元的活動(dòng)都會(huì)增加老鼠對 CS?的恐懼反應(yīng)。這說明杏仁核中央核團(tuán)(central amygdala,CeA)的神經(jīng)活性對恐懼泛化具有一定的調(diào)節(jié)作用。Lopresto,Schipper和Homberg (2016)認(rèn)為探索杏仁核在恐懼泛化中的作用即是把杏仁核看作神經(jīng)回路的節(jié)點(diǎn),該節(jié)點(diǎn)連接著海馬和大腦皮層。在情景任務(wù)中,已有研究表明恐懼情景引發(fā)老鼠和人類的杏仁核以及海馬的響應(yīng)比中性情景更強(qiáng)(Maren,Phan,& Liberzon,2013; Marschner,Kalisch,Vervliet,Vansteenwegen,& Buchel,2008)。這說明,杏仁核以及海馬可能是調(diào)節(jié)情景恐懼泛化的關(guān)鍵腦區(qū)之一。此后,Resnik和 Paz (2015)用純音作為刺激材料考察了猴子恐懼泛化的神經(jīng)機(jī)制及其行為反應(yīng),發(fā)現(xiàn)基底外側(cè)核(basolateral complex of the amygdala,BLA)處神經(jīng)元的特異變化減弱了泛化階段的辨別學(xué)習(xí),這種杏仁核部位的輕微改變影響了前額葉皮層以及海馬,并破壞了泛化的平衡,從而導(dǎo)致了更廣的泛化。另外,內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)-BLA通路的增強(qiáng)可以促進(jìn)恐懼消退,這種自上而下連接不良的傳遞,也會(huì)導(dǎo)致更廣的泛化(Jasnow et al.,2017;Likhtik & Paz,2015)。由此可見,杏仁核在知覺恐懼泛化回路中有著重要的作用,是其他腦區(qū)與感知覺信息的連接點(diǎn),控制著恐懼反應(yīng)的表達(dá)。

4.3 腦島(insula)對恐懼泛化的影響

腦島和海馬、杏仁核、水管周灰質(zhì)(periaqueductal gray )共同控制自主神經(jīng)系統(tǒng),它們在加工恐懼情緒時(shí)被激活(Saper,1982)。前人研究表明,當(dāng)個(gè)體面對不確定的情景及對恐懼刺激進(jìn)行預(yù)期時(shí),腦島的響應(yīng)隨之增強(qiáng)(Berns et al.,2006; Dunsmoor,Bandettini,& Knight,2007)。一般認(rèn)為,前腦島是軀體感覺和內(nèi)臟感覺的結(jié)合點(diǎn),與ACC、杏仁核、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area,SMA)等區(qū)域一起引發(fā)與恐懼相關(guān)的行為。Dunsmoor,Prince等(2011)首次用功能成像技術(shù)結(jié)合情緒面孔感知維度對人類恐懼泛化進(jìn)行研究,并證明了在條件性恐懼的習(xí)得和表達(dá)中,當(dāng)GS接近CS時(shí),腦島、尾狀核(caudate)、丘腦的激活程度普遍增加。例如Greenberg,Carlson,Cha,Hajcak和Mujica-Parodi(2013a)在用幾何圖形測試人類恐懼泛化的過程中,發(fā)現(xiàn)在接近 CS時(shí),腦島、尾狀核、ACC、SMA的響應(yīng)會(huì)隨著刺激相似性的增加而增強(qiáng)。隨后,Greenberg,Carlson,Cha,Hajcak和Mujica-Parodi(2013b)用相同的范式對廣泛性焦慮障礙患者進(jìn)行恐懼泛化測試,發(fā)現(xiàn)前腦島(anterior insular,AI)與ACC、杏仁核、SMA連接增強(qiáng)。同時(shí),Lissek,Bradford 等(2014)用圓圈刺激發(fā)現(xiàn)在恐懼泛化任務(wù)中,正常被試腦島激活增強(qiáng)。此后,Onat和Büchel (2015)用面孔范式發(fā)現(xiàn)腦島對CS+最敏感,顳下皮層(inferotemporal cortex,ITC)對 CS+和CS?中間的模糊刺激比較敏感,這表明前腦島皮層編碼“危險(xiǎn)識別”過程,顳下皮層則對“模糊不清”的信息進(jìn)行編碼。可見,腦島在知覺的恐懼泛化過程中參與恐懼的表達(dá)和刺激的辨別。

4.4 內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)對恐懼泛化的影響

內(nèi)側(cè)前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC)是恐懼神經(jīng)環(huán)路的關(guān)鍵腦區(qū),在恐懼消退過程中起著抑制恐懼的作用(Milad et al.,2007;Orsini & Maren,2012)。近來研究表明,mPFC與恐懼泛化過程也有密切的聯(lián)系。Cullen,Gilman,Winiecki,Riccio和 Jasnow (2015)發(fā)現(xiàn),情景泛化記憶的表達(dá)與前扣帶皮層(anterior cingulate cortex,ACC)、下邊緣皮層(infralimbic cortex,IL)、前邊緣皮層(prelimbic cortex,PL)這些前額葉皮層腦區(qū)的活性有關(guān),其中 ACC與海馬 CA1區(qū)的連接抑制將減弱恐懼的泛化。另外,與腦島等腦區(qū)相反的是,vmPFC在接近 CS?時(shí)激活更強(qiáng)(Greenberg et al.,2013a,2013b; Lissek,Brandford et al.,2014),在安全線索條件下GAD患者的vmPFC激活較正常人弱(Greenberg et al.,2013b)。此外,vmPFC皮質(zhì)厚度和恐懼泛化梯度有關(guān),vmPFC皮質(zhì)的減少可能是導(dǎo)致GAD患者過度泛化的原因之一(Cha et al,2014)。Xu等(2012)觀察到mPFC處突觸傳遞的毀損將導(dǎo)致動(dòng)物情景恐懼記憶的過度泛化。他們認(rèn)為mPFC、海馬以及連接核(nucleus reuniens,NR)(丘腦中線核群的一部分)共同控制著恐懼記憶的泛化。具體而言,由于 mPFC是參與動(dòng)機(jī)及情緒狀態(tài)的關(guān)鍵腦區(qū),因此 mPFC-NR路徑將記憶的動(dòng)機(jī)以及情緒效價(jià)信息傳遞至海馬進(jìn)行特征的重疊編碼,海馬又將編碼后的信息返回至 mPFC進(jìn)而對泛化記憶進(jìn)行調(diào)節(jié)(Xu & Südhof,2013)。另有研究表明,老鼠對聲音習(xí)得的恐懼反應(yīng)和 mPFC處膽堿能系統(tǒng)(nitrergic system) (神經(jīng)元軸突分泌的一類神經(jīng)遞質(zhì))的激活水平能夠預(yù)測泛化的程度,表現(xiàn)為膽堿能系統(tǒng)激活程度越高,泛化程度越高(Saul’skaya & Sudorgina,2016)。此外,Likhtik,Stujenske,Topiwala,Harris和 Gordon (2014)認(rèn)為內(nèi)側(cè)前額葉(mPFC)以及基底外側(cè)核(BLA)連接的增強(qiáng)預(yù)示著內(nèi)側(cè)前額葉可能會(huì)影響基底外側(cè)核的活動(dòng),并通過抑制杏仁核的活動(dòng)來減弱恐懼反應(yīng)。相反的,mPFC-BLA連接的減弱則會(huì)導(dǎo)致對杏仁核的抑制失敗,從而增強(qiáng)恐懼反應(yīng)。可見,mPFC在知覺恐懼泛化過程中參與調(diào)節(jié)和抑制恐懼。

4.5 其他腦區(qū)對恐懼泛化的影響

Laufer等(2016)用聲音刺激發(fā)現(xiàn),相比于正常被試,GAD被試的 dACC、尾狀核、初級聽覺皮層(primary auditory cortex)激活更強(qiáng); 而正常被試的vmPFC和腹側(cè)前扣帶回 (ventral ACC) 則強(qiáng)于GAD被試。另外GAD被試在習(xí)得階段dACC響應(yīng)與負(fù)性刺激的泛化相關(guān); 而尾狀核(putamen)的響應(yīng)與正性刺激的泛化相關(guān)。這表明在恐懼學(xué)習(xí)階段的腦區(qū)響應(yīng)對恐懼泛化階段有一定預(yù)測作用。Dunsmoor,Prince等(2011)用面孔刺激發(fā)現(xiàn)泛化階段杏仁核與負(fù)責(zé)面孔識別的腦區(qū)——梭狀回(fusiform gyrus,FFG)的連接增強(qiáng)。由此可見,杏仁核與初級感覺皮層的連接通過提高恐懼相關(guān)聯(lián)的感覺信息來促進(jìn)恐懼的表達(dá)。

綜上所述,在知覺恐懼泛化過程中,與恐懼習(xí)得和表達(dá)相關(guān)的腦區(qū)有杏仁核、腦島、ACC等;海馬在其中扮演辨別刺激的作用,而vmPFC則調(diào)節(jié)和控制恐懼的表達(dá)。其中,杏仁核、AI、dACC、尾狀核等區(qū)域隨著刺激相似性增強(qiáng)而增強(qiáng),而vmPFC隨著刺激相似性增強(qiáng)而減弱。根據(jù)不同的知覺信息,不同的初級感覺皮層與杏仁核的連接會(huì)隨著刺激的相似性增強(qiáng)而增強(qiáng)。如聽覺信息激活初級聽覺皮層,視覺幾何信息激活初級視覺皮層,而人類特有的面孔信息則激活梭狀回。

4.6 恐懼泛化的神經(jīng)回路

為能夠直觀地理解恐懼泛化與相關(guān)腦區(qū)之間的聯(lián)系,本文將結(jié)合LeDoux (2000)提出的恐懼學(xué)習(xí)神經(jīng)機(jī)制以及 Lissek (2012)提出的恐懼泛化神經(jīng)機(jī)制,進(jìn)一步對恐懼泛化神經(jīng)回路進(jìn)行描述(見圖2)。Ledoux認(rèn)為從刺激呈現(xiàn)到恐懼反應(yīng)存在兩條通路：皮層上的“高通路” (high road)和皮層下的“低通路” (low road),杏仁核(amygdala)則是連接兩條通路的樞紐。其中,“高通路”是一條慢速而精細(xì)的通路,感覺信息先被投射至丘腦(thalamus),然后丘腦將信息發(fā)送至感覺皮質(zhì)(sensory cortex)進(jìn)行更細(xì)致的分析,最后感覺皮質(zhì)再將結(jié)果投射至杏仁核。而“低通路”則是一條快速而粗略的通路,感覺信息投射至丘腦,丘腦直接將信號傳入杏仁核。感覺信息通過“高通路”和“低通路”投射到杏仁核之后,杏仁核再與腦島(insula)、腦干(brainstem)建立連接,從而引發(fā)恐懼反應(yīng)。

因此,對 CS+習(xí)得恐懼之后,當(dāng)機(jī)體暴露于GS時(shí),丘腦接收GS信息并通過“低通路”將信號傳遞至杏仁核,使得機(jī)體快速對 GS產(chǎn)生恐懼反應(yīng)。同時(shí)丘腦通過“高通路”將信號傳至初級感覺皮層進(jìn)行高水平的感覺加工。接著,海馬再將加工過的感覺信息進(jìn)行“圖示匹配”。若 GS和 CS+的相似性高,海馬的 CA3區(qū)的神經(jīng)元啟動(dòng)“模式完成”,并激活與恐懼泛化興奮有關(guān)的腦區(qū)(AI、ACC、尾狀核、SMA、杏仁核等)。若GS和CS+的相似性低,DG神經(jīng)元啟動(dòng)“模式分離”,并激發(fā)抑制恐懼泛化的大腦結(jié)構(gòu)vmPFC。

雖然現(xiàn)有的fMRI研究支持了這種理論模型,但杏仁核、海馬體、內(nèi)側(cè)前額葉皮層和其他區(qū)域在人類恐懼抑制方面的具體作用還需進(jìn)一步的實(shí)證研究。尤其是對杏仁核在泛化階段的作用探討還較少,未來或可對相應(yīng)腦區(qū)在泛化階段的具體作用進(jìn)行深入挖掘和探討。

5 未來研究方向

自巴普洛夫提出經(jīng)典條件反射以來,關(guān)于動(dòng)物和人類恐懼泛化的研究已走過一個(gè)世紀(jì)的道路。盡管如此,由于過度恐懼泛化可能是導(dǎo)致恐懼癥和焦慮癥的重要原因,相關(guān)研究仍備受關(guān)注。近年來,隨著認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與成熟,相關(guān)領(lǐng)域的研究有了很大的突破和進(jìn)展,并且對不同焦慮障礙的治療有啟示作用。而對于目前研究中的不足,未來的著力點(diǎn)至少可以從以下幾個(gè)方面展開：

圖2 恐懼泛化神經(jīng)回路

5.1 結(jié)合基于概念的恐懼泛化

從研究內(nèi)容上來說,實(shí)驗(yàn)室所采用的刺激都是單一的感覺線索,如圖形大小、顏色、聲調(diào)等,而在現(xiàn)實(shí)生活中的恐懼習(xí)得卻包含了大量的復(fù)雜刺激,這些刺激通常是多維的,比如戰(zhàn)場、猛獸等。可以說,基于知覺的恐懼泛化研究低估了現(xiàn)實(shí)生活中恐懼泛化的復(fù)雜性。另外,人們常常會(huì)根據(jù)經(jīng)驗(yàn),去歸納、推斷情緒事件的未知屬性以及因果聯(lián)系(Dunsmoor & Murphy,2015)。例如,一個(gè)人對針頭產(chǎn)生了恐懼經(jīng)驗(yàn),他就可能對包括醫(yī)院、護(hù)士等在概念上相關(guān)的事物產(chǎn)生害怕心理。因此,基于知覺的恐懼泛化及其相關(guān)理論并不能完全解釋人類恐懼泛化的現(xiàn)象。例如,Dunsmoor和 Murphy (2014)探索了概念的典型性對恐懼泛化的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)對典型成員習(xí)得的恐懼會(huì)泛化到非典型成員身上,但非典型成員習(xí)得的恐懼則不能泛化到典型成員身上。雖然已有少量研究注意到了如語義、類別、符號等基于高級認(rèn)知過程的恐懼泛化現(xiàn)象(Bennett,Hermans,Dymond,Vervoort,& Baeyens,2015; Dunsmoor,White,&LaBar,2011; Dymond,Schlund,Roche,& Whelan,2014),但這方面的實(shí)證研究仍然很薄弱,尚有許多實(shí)際生活中的問題不能得到合理解釋,如一個(gè)人被金毛犬咬過之后,是會(huì)對所有的狗產(chǎn)生恐懼還是只對金毛犬產(chǎn)生恐懼？又如何解釋上述對“針頭”產(chǎn)生恐懼并泛化到“醫(yī)院”上的現(xiàn)象？因此未來的研究應(yīng)關(guān)注高級認(rèn)知過程與恐懼泛化的交互作用,以期完善恐懼泛化的理論基礎(chǔ),并對相關(guān)臨床疾病的治療提供幫助。

5.2 區(qū)分被試對刺激的辨別力

從研究方法上來說,刺激的不同設(shè)置方式是否會(huì)影響被試的辨別力？首先,在對 GS恐懼程度進(jìn)行評估時(shí),刺激單獨(dú)呈現(xiàn),并被較長的時(shí)間間隔分開,這就減弱了刺激間直接的對比。此外,不同的時(shí)間間隔將會(huì)觸發(fā)不同的記憶過程,因?yàn)殡S著時(shí)間間隔的增長,被試的行為反應(yīng)會(huì)相應(yīng)減弱(Burton & Sinclair,2000)。其次,被試的情緒狀態(tài)也會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。在單純的知覺辨別任務(wù)中,沒有呈現(xiàn)厭惡刺激時(shí)被試的情緒是相對中性的。但在恐懼泛化任務(wù)中,恐懼的情緒狀態(tài)會(huì)影響被試的決策并減少知覺的準(zhǔn)確性,從而影響被試對GS和CS的辨別(Stefanucci & Storbeck,2009)。由此可見,個(gè)體在恐懼狀態(tài)和正常狀態(tài)下的辨別能力是存在差異的。再次,刺激梯度通常是人為操縱,而非基于被試的知覺,而個(gè)體的感知閾限不同,對刺激的辨別度也存在差異,如 Resnik,Sobel和Paz (2011)用純音(1/2 kHz)分別作為CS+和CS?,被試卻經(jīng)常把CS+周圍的刺激認(rèn)作CS+。然而,只有極少數(shù)研究用差別閾限法關(guān)注被試對材料的辨別度(Holt et al.,2014)。所以未來的研究應(yīng)該注意區(qū)分被試對刺激的辨別力,采用差別閾限法對實(shí)驗(yàn)材料進(jìn)行設(shè)置以避免因混淆辨別力不佳而造成的實(shí)驗(yàn)結(jié)果誤差。

5.3 恐懼刺激材料的準(zhǔn)確性及其多樣化

在實(shí)驗(yàn)材料方面,以往實(shí)驗(yàn)通常采用 “厭惡刺激”作為US和CS來進(jìn)行匹配,如“高度惱人但不疼”的電擊、恐懼的面孔、尖叫聲等。但“厭惡刺激”所能引發(fā)的僅僅是單純的恐懼情緒嗎？事實(shí)上,厭惡和恐懼本是兩種不同的情緒,二者在面部表情、行為反應(yīng)、生理反應(yīng)以及主觀體驗(yàn)上均存在差異(Klucken et al.,2012; Woody & Teachman,2000)。因此,我們可以質(zhì)疑以往的的研究是否僅能引發(fā)的是單純的恐懼情緒。總的來說,未來的研究應(yīng)盡量設(shè)法采用僅能真正激發(fā)單純恐懼情緒的刺激。既關(guān)注恐懼刺激材料的準(zhǔn)確性,也可嘗試多樣化的恐懼刺激材料(如恐懼的圖片、場景、聲音、激光等)。

5.4 結(jié)合激素等個(gè)體差異和多模態(tài)腦數(shù)據(jù)開展研究

鑒于恐懼泛化幾乎是所有焦慮障礙的主要癥狀,而女性又是焦慮障礙的易感人群 (McLean,Asnaani,Litz,& Hofmann,2011),因此分析女性激素對恐懼泛化的影響具有重要的臨床意義。研究表明,恐懼泛化的性別差異很可能是由雌二醇導(dǎo)致(Lynch et al.,2014),雌二醇或通過促進(jìn)海馬的“模式完成”或者損害“模式分離”來擴(kuò)大恐懼泛化(Lynch,iniecki,Vanderhoof,Riccio,& Jasnow,2016)。此外,催產(chǎn)素有減緩焦慮情緒的作用,因此可能對治療焦慮癥有重要價(jià)值。近期科學(xué)家甚至發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素可以降低人類和動(dòng)物的恐懼反應(yīng),促進(jìn)恐懼的消退(Eckstein et al.,2015; Hyun,Perry,Ganella,&Madsen,2017; Missig,Ayers,Schulkin,& Rosen,2010)。如把催產(chǎn)素注射到嚙齒動(dòng)物的中央杏仁核(central amygdala)或者背外側(cè)隔膜(dorso-lateral septum)可以減少在消退階段的恐懼反應(yīng)(Viviani &Stoop,2008; Zoicas,Slattery,& Neumann,2014)。在對人類進(jìn)行的研究中,使用鼻噴催產(chǎn)素后,被試mPFC的活動(dòng)明顯增強(qiáng)從而可以達(dá)到促使恐懼消退的效果。

此外,去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)也已成功應(yīng)用于 PTSD的治療與防治(Brunet et al.,2008; Pervanidou & Chrousos,2010)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,去甲腎上腺素可能通過調(diào)節(jié)小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)參與調(diào)節(jié)恐懼的回路,從而對消退恐懼障礙起到改善作用(Fitzgerald,Giustino,Seemann,& Maren,2015)。

綜上,目前結(jié)合激素等個(gè)體差異因素來開展的對恐懼泛化的影響的研究還較少,且主要集中在嚙齒動(dòng)物身上,而一些激素的應(yīng)用對臨床恐懼泛化有一定的治療作用,因此,未來的研究可以進(jìn)一步探討激素對恐懼泛化行為以及腦機(jī)制的影響,并將這些研究拓展到對人類恐懼泛化的研究上。

此外,在神經(jīng)技術(shù)手段上,目前已普遍開始采用ERP、fMRI技術(shù)探索人類恐懼泛化的神經(jīng)機(jī)制。未來研究或可結(jié)合腦電圖(Blectroencephalogram,EEG)、腦磁圖(Magnetoencephalography,MEG)、功能近紅外光譜成像技術(shù)(functional Near-infrared Spectroscopy,fNIRS)、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial Direct Current Stimulation,tDCS)等技術(shù)多層面地去探索恐懼泛化各腦網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)系,以更好闡釋當(dāng)前研究中的不足。