老年食管癌患者血小板參數及凝血功能與腫瘤分期及進展的相關性

王澍琴 王學玲 王 嵐 侯秋霞 張沛剛

(山西醫科大學汾陽學院臨床醫學系內科教研室,山西 汾陽 032200)

食管癌的發病率與死亡率均隨年齡增加而增高，50歲以上人群死亡率明顯增加，80歲以上達高峰〔1〕。多項研究顯示，惡性腫瘤患者往往存在凝血功能紊亂，多表現為血液高凝狀態，易并發血栓栓塞性疾病，且高凝狀態與腫瘤的轉移、進展密切相關〔2，3〕。本文回顧性分析老年食管癌患者血小板參數及凝血功能與腫瘤分期及進展的關系，旨在尋找便于預測老年食管癌患者病情進展的臨床檢驗指標。

1 資料與方法

1.1研究對象 回顧性分析2013年1月至2015年1月在汾陽醫院住院治療的老年食管癌患者68例，年齡60～84〔平均(67.3±4.6)〕歲；男52例，女16例。均經臨床、影像、胃鏡疑診為食管癌，并通過病理證實。入選標準：①不合并其他部位惡性腫瘤；②未接受過放化療治療；③無原發凝血功能障礙；④無合并嚴重心臟、肝臟、腎臟、血栓性疾病、糖尿病史；⑤入院前1個月內無手術、輸血、嚴重感染史；臨床資料完整。食管癌患者組織學類型：鱗癌65例，腺癌3例；組織學分級：高分化癌11例，中分化癌29例，低分化癌28例。依據國際抗癌聯盟(UICC)制定的食管癌TNM 分期第7版(2009版)對食管癌進行分期，其中Ⅰ期5例，Ⅱa期8例，Ⅱb期10例，Ⅲ期27例，Ⅳ期18例。食管癌早期組包括Ⅰ、Ⅱa期，中晚期組包括Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ期。另選取同期健康體檢者50例作為對照組，年齡60～77〔平均(66.4±4.3)〕歲，男38例，女12例。食管癌組與對照組年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。所有研究對象在采血前2 w內未用激素及任何抗凝或促凝藥物。

1.2觀察指標與檢測 收集研究對象血小板(PLT)計數、血小板平均體積(MPV)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)資料。兩組均為清晨空腹采集靜脈血檢測，食管癌組為入院后治療前第1次抽血化驗結果。其中PLT計數、MPV采用鞘流電阻抗法檢測，正常值范圍分別為(100～300)×109/L、9～13 fl。凝血功能、D-D采用SYSMEX公司的CS5100全自動凝血分析儀檢測，PT、APTT、TT、FIB、D-D正常參考范圍分別為8.8～12.8 s、28～42 s、12～18 s、2.0～4.4 g/L、0～0.30 μg/ml。

1.3統計學方法 應用SPSS17.0軟件，計量資料組間差異用單因素方差分析，組間均數比較采用LSD檢驗，相關性分析采用Pearson法。

2 結 果

2.1食管癌早期組、中晚期組與對照組PLT參數及凝血功能指標比較 早期組和中晚期組PLT計數、MPV、FIB、D-D較對照組明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.05)；但PT、APTT、TT與對照組相比差異無統計學意義(P>0.05)。

食管癌中晚期組PLT計數、MPV、FIB、D-D較早期組明顯升高，差異具有統計學意義(P<0.05)；PT、APTT有升高趨勢，TT有下降趨勢，但與早期組相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2食管癌患者腫瘤分化程度與血小板參數及凝血功能的關系 不同分化程度食管癌患者的PLT計數、MPV、PT、APTT、TT、FIB、D-D相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3PLT計數、MPV、FIB、D-D的相關性分析 PLT計數與MPV、FIB、D-D呈正相關(r=0.54、0.71、0.83，均P<0.01)，MPV與FIB、D-D呈正相關(r=0.44、0.51，均P<0.01)，FIB與D-D正相關(r=0.67，P<0.01)。

表1 食管癌組和對照組PLT參數及凝血功能比較

與對照組相比:1)P<0.05;與早期組相比:2)P<0.05

表2 不同分化程度食管癌患者PLT參數及凝血功能比較

3 討 論

1865年,Trousseau教授首先報道了惡性腫瘤與血栓形成的相關性，腫瘤患者體內往往呈高凝狀態，有并發血栓性疾病的潛在風險〔4〕。有報道指出，95%的腫瘤患者體內存在一項或多項凝血功能異常，尤其在胃腸道腫瘤、晚期肺癌患者中最為明顯〔5,6〕。有學者利用血栓彈力圖檢測發現，食管癌患者凝血功能存在顯著異常，多呈高凝變化，而且與腫瘤病理分期及患者年齡呈正相關〔7〕。目前認為PLT增多可能與惡性腫瘤細胞產生大量促PLT生成因子有關，當血小板在脾臟停留時間縮短、成熟受到抑制時，就會導致MPV增大。血小板不僅在腫瘤的血液轉移中起重要作用，還參與腫瘤的生長和血管生成。血小板顆粒中含有各種促血管生成因子，包括血管內皮細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子、凝血酶和纖維蛋白原等，它們都參與了腫瘤血管生成的過程〔8〕。隨著PLT生成增多，釋放各種促血管生成因子逐漸增加，從而促進了腫瘤細胞的生長與轉移。MPV是血常規中常見但往往被忽視的一項參數，不僅表示血小板體積的大小，還反映血小板活化功能狀態。大體積血小板可以釋放更多的活性物質，使血小板聚集、黏附等功能明顯增強。研究顯示，食管癌患者外周血血小板活化程度明顯增高且與病理分期有關〔9〕。國外報道，血小板活化抑制藥物可降低血液循環中腫瘤細胞的潛在轉移〔10〕。近年發現，炎癥因子在凝血、抗凝、纖溶系統中起著重要作用，它既是信號轉導分子又是效應分子〔11〕，其中白細胞介素(IL)-6能通過特定的受體直接作用于巨核細胞，進而誘導血小板活化和聚集〔12〕。有研究顯示食管癌患者血清IL-6、可溶性白細胞介素6受體(sIL-6R)水平均顯著增高，且與食管癌分期明顯相關，無轉移組手術后兩者水平較手術前明顯降低〔13〕。推測食管癌患者MPV值升高可能與IL-6有關，鑒于IL-6功能復雜，尚需進一步的研究證實。

FIB在腫瘤轉移中的作用逐漸受到了人們的重視。Lee等〔14〕發現惡性腫瘤患者血漿FIB水平較良性疾病患者明顯升高，并在腫瘤復發或轉移時FIB有升高現象。進一步的研究表明，FIB在腫瘤細胞生長轉移過程中發揮支架作用，可與PLT和腫瘤細胞形成微血栓，其中FIB與PLT相互協作保護腫瘤細胞逃逸免疫攻擊〔15〕，進而證實FIB與惡性腫瘤淋巴轉移及臨床分期相關〔16〕。D-D是反映交聯的纖維蛋白被纖溶酶降解的特異性分子標志物，在高凝狀態和血栓形成的病理情況下明顯增高。紀雪紅等〔17〕研究發現D-D升高與腫瘤的淋巴結轉移及預后顯著相關。本研究結果顯示食管癌早期組和中晚期組FIB和D-D明顯高于對照組，且隨著食管癌分期的增加而升高，與既往研究一致〔18，19〕。本研究還提示老年食管癌患者處于血栓前的高凝狀態，而PLT計數、MPV、FIB、D-D與老年食管癌的分期及進展密切相關，在一定程度上可作為預測老年食管癌患者病情進展的指標。

凝血功能是臨床容易獲取的凝血指標，可以反映機體的內外源性凝血狀態。有研究表明食管癌患者血漿PT、APTT水平較健康人明顯增高，中晚期食管癌患者血漿PT、APTT水平較早期患者有增高傾向〔20〕。還有研究表明食管癌組PT、APTT與正常組無明顯差異，但中晚期組較早期組有所降低〔21〕。關于PT、APTT不同的研究〔20，21〕結果可能與研究樣本含量少及樣本中所含各期食管癌比例不同有關，但也可提示老年食管癌患者體內存在凝血功能紊亂。本研究提示，食管癌的分化程度與血液高凝狀態關系不大。

惡性腫瘤患者的兩大死亡原因為多發性遠處轉移和并發血栓性疾病，特別是晚期患者更加突出〔22〕。而在實際臨床工作中，血栓前狀態并未受到廣泛重視，嚴重影響了患者的生存質量和預后。研究顯示，應用低分子肝素抗凝與化療聯合治療對肺癌患者有明顯的生存優勢在于能夠抑制腫瘤患者機體內高凝狀態〔23,24〕，以達到抑制腫瘤轉移的目的。因此，定期為老年食管癌患者行PLT參數及凝血功能檢測，有助于早期發現并及時糾正血液高凝狀態，對延緩患者病情進展及改善預后有一定的指導意義。