布托啡諾經鼻腔給藥超前鎮痛對行鼻內鏡手術老年患者早期術后認知功能障礙的影響

楊 林 孫德峰 韓 俊 劉若傳 張 宇 王麗杰

(大連醫科大學附屬第一醫院神經電生理科，遼寧 大連 116011)

術后認知功能障礙(POCD)是由麻醉和手術誘發、多種因素聯合作用導致的神經功能減退，常表現為麻醉、手術后數天至數周出現注意力、記憶力、語言理解及社會融合能力減退，重者會出現人格及社會行為能力下降，是術后出現的中樞神經系統并發癥，常常出現于大手術或急診手術后的老年患者〔1～3〕。術后疼痛可使機體產生強烈的應激反應，而應激反應可通過激活糖皮質激素受體磷酸化，誘發腦源性神經營養因子減少，這會對大腦海馬、前腦室及基底神經節等敏感性區域和前額皮質產生極不利的影響，最終可導致POCD的發生〔4～6〕。高齡是POCD發生的獨立危險因素〔7〕。因此，良好的術后鎮痛對預防老年患者POCD的發生尤為重要。布托啡諾是阿片受體激動-拮抗劑，是嗎啡喃的衍生物，鎮痛強度是嗎啡的5倍，通過一定程度拮抗μ受體降低惡心、嘔吐等術后副反應的發生率，通過激動κ受體產生鎮痛效應，對δ受體幾乎無作用〔8，9〕。經鼻腔給藥起效快、達峰時間20 min，絕對生物利用度高〔10〕。本課題組前期研究顯示，布托啡諾經鼻腔給藥超前鎮痛用于改良懸雍垂成形術(H-UPPP)老年患者術后鎮痛效果佳〔11〕。鼻內鏡手術由于創傷小、視野清晰、療效顯著等優點而被廣泛地應用于慢性鼻竇炎、鼻息肉、鼻中隔偏曲等治療，但術后填塞油紗條加壓包扎患者感覺疼痛難忍。本研究擬觀察布托啡諾經鼻腔給藥超前鎮痛對行鼻內鏡手術的老年患者早期POCD的影響，以期探尋一種更適合于該類手術的低POCD發病率的給藥方法。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究經大連醫科大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準，并詳細向患者或其家屬交代情況后簽署研究知情同意書。2014年1月1日至2016年1月30日，選擇在大連醫科大學附屬第一醫院住院的擬在氣管插管全憑靜脈麻醉下行鼻內鏡手術的老年患者204例，男106例，女98例，年齡65～80歲，體重49～75 kg，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ或Ⅱ級，簡易智力狀況檢查(MMSE)量表評分>23分，初中以上文化水平，術前無明顯的感染或呼吸系統并發癥，無電解質或血糖異常，無吸毒及酗酒史，無明顯神經、精神系統疾病及甲亢病史，肝、腎功能未見明顯異常，無嚴重視覺和聽覺障礙，近期未服用鎮靜劑、鎮痛劑及抗抑郁藥。采用隨機數字表法均分為布托啡諾經鼻腔給藥超前鎮痛組(A組)、經靜脈給藥超前鎮痛組(B組)、對照組(C組)。

1.2麻醉方法 術前常規禁食8 h、禁飲2 h，且均未用術前藥。患者進入手術室后常規監測心電圖、血壓(BP)、心率(HR)、血氧飽和度(SpO2)，并行橈動脈穿刺置管監測有創動脈壓。以腦電雙頻指數(BIS)行麻醉深度監測。麻醉方法選用氣管內插管全憑靜脈麻醉。麻醉誘導前10 min，A組經鼻腔滴入2 mg布托啡諾(商品名：諾揚，1mg/ml，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：15110432)；B組緩慢靜注2 mg布托啡諾；C組緩慢靜注2 ml生理鹽水。靜注順式阿曲庫銨0.3 mg/kg、咪達唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg、舒芬太尼0.2 μg/kg進行麻醉誘導，明視下氣管內插管，插管完畢后接麻醉機進行機械通氣，呼吸頻率為8～12次/min，潮氣量為8～10 ml/kg，氧濃度為60% ～70%，術中調節潮氣量維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。術中持續靜脈輸注丙泊酚2～3 mg·kg-1·h-1、順式阿曲庫銨0.15～0.3 mg·kg-1·h-1、舒芬太尼0.2 μg·kg-1·h-1進行麻醉維持。術中予尼卡地平復合艾司洛爾持續靜脈輸注以維持平均動脈壓波動幅度不超過基礎值的30%，通過調整舒芬太尼及丙泊酚的輸注速度使BIS控制在50～60。術畢前20 min停止輸注丙泊酚及舒芬太尼。術畢將患者送至麻醉后恢復室(PACU)，待患者完全清醒，清除口咽部分泌物和血液，拔除氣管導管，平均動脈壓穩定后停止輸注尼卡地平及艾司洛爾，Steward蘇醒評分達6分后送回病房。

1.2.1Steward蘇醒評分 Steward蘇醒評分標準：(1) 呼吸道通暢程度：能按醫囑進行有效的咳嗽 2分，不用支持維持自主呼吸 1分，呼吸道需要輔助呼吸0分；(2)肢體活動度：有意識的肢體活動 2分，無意識的肢體活動 1分，肢體無活動 0分；(3)清醒程度：完全清醒2分，對刺激有反應 1分，對刺激無反應 0分。

1.2.2經鼻腔給藥操作方法〔12〕患者仰臥于床上，囑頭盡量后仰，使鼻腔盡可能低于口咽部，鼻孔朝上，用2 ml注射器頂端連接帶有接頭的硬膜外導管制作簡易滴鼻器滴注布托啡諾稀釋液，硬膜外導管在距接頭2 cm處截斷，將藥液順著鼻孔一側緩慢滴入，滴速一定要慢，盡可能存至鼻腔，避免過多藥液直入咽部影響藥物吸收；兩側鼻腔交替滴注，在滴藥后輕壓兩側鼻翼2～3次，讓藥液布滿鼻腔，保持原體位1 min，待藥液充分吸收后讓患者轉為診療位。

1.3觀察指標 計算手術持續時間、在PACU停留時間、氣管導管拔除時間、術中丙泊酚及舒芬太尼的用量。分別于術后1 h (T1)、6 h (T2)、12 h (T3)、18 h (T4)、24 h (T5)、30 h (T6) 及36 h (T7)進行鎮痛質量評估(鎮痛及舒適度評分)，統計3組術后尿潴留、頭暈、惡心、嘔吐、呼吸抑制、皮膚瘙癢等副反應。于術前1 d、術后1、3及7 d時請同一心理醫生采用MMSE量表進行癡呆篩查評分。

1.3.1鎮痛評分 采用視覺模擬評分法(VAS)：10分為劇痛；5～9分為鎮痛不滿意；3～4分為基本滿意；1～2分為鎮痛滿意；0分為無痛。

1.3.2舒適度評分 采用布氏舒適度模擬評級(BCS)：4級觸壓傷口時亦無痛；3級加壓油紗條時無痛；2級為安靜時無痛，取加壓油紗條時輕微疼痛；1級為安靜時疼痛；0級為持續疼痛。

1.3.3POCD評定標準〔13〕MMSE評分共30分，術后MMSE評分與術前MMSE評分差值≥2分表明發生了POCD，包括如下內容：Ⅰ 計算能力(5分)；Ⅱ 定向能力：包括時間定向力(5分)和地點定向力(5分)；Ⅲ 執行能力(5分)；Ⅳ 記憶能力：包括即刻記憶能力(3分)和延遲記憶能力(3分)；Ⅴ語言能力：包括命名(2分)、復述(1分)和書寫(1分)。

1.4統計學分析 采用SPSS15.0軟件，計量資料組間比較應用成組t檢驗，組內比較應用重復測量設計的方差分析。

2 結 果

2.1一般情況比較 3組患者一般情況、手術持續時間和術中丙泊酚用量比較差異無統計學意義(P>0.05)。氣管導管拔除時間、在PACU停留時間及術中舒芬太尼用量A、B兩組顯著短(少)于C組(P<0.05)，見表1。術中BP、HR 及SpO2值均在正常值范圍內。

2.2術后鎮痛效果 T2至T5時點A、B兩組VAS明顯低于C組，BCS明顯高于C組；T6、T7時點A組VAS明顯低于B、C兩組，BCS明顯高于B、C兩組(P<0.05)，見表2。鎮痛時間A組〔(47.6±6.4)h〕明顯長于B組〔(25.8±2.5)h,P<0.05〕。

2.3術后鎮痛副反應 A、 B、C 3組術后惡心、嘔吐的發病率分別為10.3%、11.8%及25.0%，A、 B兩組顯著低于C組(P<0.05)；頭暈的發病率分別為11.8%、11.8%及8.8%，3組差異無統計學意義(P>0.05)。3組均未發生皮膚瘙癢、呼吸抑制及尿潴留。

2.4MMSE評分及POCD的發病率 B、C兩組MMSE評分術后1、3 d明顯低于術前1 d(P<0.05)；術后1、3 d，MMSE評分A、B兩組明顯高于C組，且A組明顯高于B組(P<0.05)，見表3。 POCD的發病率A、B、C 3組分別為2.9%、11.8%及23.5 %，A、 B兩組明顯低于C組，且A組明顯低于B組(P<0.05)。

表1 3組一般情況和手術情況各指標的比較

與C組比較:1)P<0.05

表2 3組術后鎮痛效果比較分)

與B組比較:1)P<0.05;與C組比較:2)P<0.05

表3 3組患者不同時間點MMSE評分對比(分，

與術前1 d比較:1)P<0.05；與B組比較:2)P<0.05；與C組比較:3)P<0.05

3 討 論

越來越多的研究認為年齡是影響POCD發病率的最為明確、最顯著的因素，隨著年齡增加，POCD的發生風險在不斷增高〔7〕。隨著生活水平不斷改善，老齡化趨勢逐漸加劇，將會有更多的老年患者接受手術治療，POCD無疑是住院時間增加、康復時間延長、生存質量降低、住院成本不斷上升的重要緣由，其對經濟、醫學和社會等影響將會日益突出〔14〕。探求除年齡及手術方式外其他可最大限度地減弱或消除POCD發生的麻醉因素對高齡患者的影響，成為麻醉研究工作的重點和難點。

VAS和BCS是目前臨床常用的評價術后鎮痛質量的方法，具有較好的可靠性。MMSE量表是臨床常用的評價認知功能的方法，排除了情緒及神智異常等因素對認知功能的干擾，具有較高的可信度，且操作簡單易行〔13〕。

神經系統具有一定的 “可塑性”，即在疼痛出現之前給予某種鎮痛藥物，常常會產生完全性神經傳導阻滯，就是應用超前鎮痛影響神經系統的這種“可塑性”，從而阻滯神經敏感化的形成，最大限度地減少或消除創傷性傷害引起的疼痛〔15，16〕。鼻黏膜表面積非常大，黏膜下血管特別豐富，各種血管相互交織成網，這在一定程度上非常有利于藥物的滲透和吸收。神經鎮痛藥可以迅速地從鼻黏膜直接進入腦脊液，從而最大限度地避開胃腸代謝、降解和肝臟的首過效應，具有吸收完全、起效迅速及生物利用度高的特點〔17〕。

本研究結果表明，布托啡諾兩種給藥途徑超前鎮痛均可較明顯地降低POCD的發生，且布托啡諾經鼻腔給藥途徑優于其經靜脈給藥途徑，可能主要由于經鼻腔給藥方式鎮痛藥物吸收完全、絕對生物利用度高而產生了質量較高、時間較長的術后鎮痛，這對術后應激反應可產生更好的抑制作用，從而抑制了糖皮質激素受體的激活，進而維持腦源性神經營養因子正常代謝水平，致大腦基底神經節、前腦室及海馬等敏感性區域和前額皮質生理功能保持相對優異狀態。

綜上所述，布托啡諾經鼻腔給藥超前鎮痛可顯著降低行鼻內鏡手術的老年患者早期POCD的發病率，優于靜脈給藥途徑。