斯坦利·福爾科 （1934—2018）

編譯 胡德良

斯坦利·福爾科是發(fā)現(xiàn)細(xì)菌致病原理的微生物獵人，他獲得了2008年度拉斯克醫(yī)學(xué)科學(xué)特別成就獎。

斯坦利·福爾科Stanley Falkow

斯坦利·福爾科（Stanley Falkow）發(fā)現(xiàn)了細(xì)菌引起疾病的分子機(jī)制以及如何消除細(xì)菌致病的因素。2018年5月5日，福爾科逝世。

20世紀(jì)50年代后期，福爾科開始自己的職業(yè)生涯，當(dāng)時(shí)剛剛了解到DNA是構(gòu)成生命的材料，細(xì)菌被認(rèn)為是適合用來研究DNA的典型體系。到20世紀(jì)60年代，福爾科研究出該如何提取和隔離細(xì)菌DNA的染色體外包（現(xiàn)在叫質(zhì)粒），而且他發(fā)現(xiàn)了這種染色體外包可以將信息從一種微生物傳遞到另一種微生物。這表明細(xì)菌可以獲得依靠新食物來源而生存的能力，或者說可以獲得對抗生素耐藥的能力。

福爾科觀察出一種不祥的預(yù)兆：即使是無害細(xì)菌也可以成為病原體抗性基因的來源。他明白這對于公共衛(wèi)生來說具有重大意義，于是對多重耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)進(jìn)行了預(yù)測，并發(fā)起反對過度使用抗生素的宣傳活動。他發(fā)現(xiàn)了抗生素耐藥性的分子性質(zhì)，這一發(fā)現(xiàn)為他贏得了2008年度拉斯克醫(yī)學(xué)科學(xué)特別成就獎（美國最具聲望的生物醫(yī)學(xué)獎）。

在福爾科的職業(yè)生涯中，貫穿始終的問題是：什么是病原體？是什么使得一些微生物成為致病原？為什么其他微生物是無害的、甚至是有益的呢？他進(jìn)行了假設(shè)：對于專門的“毒力因子”，細(xì)菌都擁有基因編碼，這些毒力因子是可轉(zhuǎn)移的分子，相當(dāng)于動植物的毒爪、毒牙、毒液、毒毛和偽裝手段，使致病菌能夠在極端環(huán)境下進(jìn)行攻擊、隱身和生存。他用一生的時(shí)間來識別這些基因和分子。例如，他發(fā)現(xiàn)一些細(xì)菌利用分子來裝飾自身表面，目的是粘在宿主細(xì)胞上，甚至欺騙宿主允許細(xì)菌入侵。

1934年1月24日，正值大蕭條的高峰期，福爾科出生于紐約州奧爾巴尼市一個(gè)猶太移民的家庭里。11歲那年，他在當(dāng)?shù)貓D書館發(fā)現(xiàn)了保羅·德克魯伊夫（Paul de Kruif）撰寫的《微生物獵人》。該書描述了微生物學(xué)領(lǐng)域一些重要人物的性格和冒險(xiǎn)經(jīng)歷。福爾科聚精會神地閱讀了這本書，對顯微鏡產(chǎn)生了濃厚的興趣，并決定做一個(gè)微生物獵人。1961年，他從布朗大學(xué)獲得博士學(xué)位。

福爾科對顯微鏡的喜愛貫穿了他職業(yè)生涯的始終。20世紀(jì)70年代他利用電子顯微技術(shù)觀察到了抗性基因。20世紀(jì)80年代，在蒙大拿州落基山實(shí)驗(yàn)室和加州斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院，他制作了耶爾森氏菌和沙門氏菌侵入腸道的顯微照片。當(dāng)時(shí)，他在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院擔(dān)任微生物學(xué)及免疫學(xué)系主任。福爾科是第一個(gè)用視頻顯微鏡制作電影的人。通過在細(xì)胞表面造成實(shí)實(shí)在在的細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜斑點(diǎn)，他向人們展示了沙門氏菌是如何侵入腸道上皮細(xì)胞的。

福爾科心目中的另一名英雄人物是羅伯特·科赫（Robert Koch）。19世紀(jì)80年代，科赫創(chuàng)建了一套指導(dǎo)原則（科赫假設(shè)），以確定某種微生物在何種情況下會造成感染。20世紀(jì)80年代，福爾科對科赫假設(shè)進(jìn)行了擴(kuò)展，開創(chuàng)了“分子層面的科赫假設(shè)”。這些假設(shè)描述了如何在分子層面上定義毒性，如通過對特定的基因進(jìn)行滅活處理，使一種微生物變得無害；或?qū)⒁环N基因轉(zhuǎn)移，使其黏附或侵入無害細(xì)菌中，以提高細(xì)菌與宿主細(xì)胞相互作用的能力。他的實(shí)驗(yàn)室闡明了許多細(xì)菌（甚至包含酵母菌在內(nèi)）的致病機(jī)制。

福爾科認(rèn)識到這些細(xì)菌的致病方式并不僅僅是引起疾病那么簡單，而是能夠微妙地操縱宿主細(xì)胞。隨著時(shí)間的推移，福爾科跟他的細(xì)菌獵物成為最好的朋友，他越來越多地談及在我們體表和體內(nèi)生活的細(xì)菌及其潛在的有益特性，并預(yù)見了人類需要對人類微生物群進(jìn)行研究。

盡管福爾科很有名氣，但他經(jīng)常說最偉大的成就是他的學(xué)生取得的。他對學(xué)生有很強(qiáng)的感染力，有120多位科學(xué)家在福爾科的實(shí)驗(yàn)室接受過培訓(xùn)，其中包括一些當(dāng)今最為著名的微生物學(xué)家。盡管身患疾病，但是福爾科在去世前不久仍然進(jìn)行教學(xué)工作，通過視頻電話參與課堂討論和實(shí)驗(yàn)室會議。

對于實(shí)用主義科學(xué)家來說，福爾科的觀察結(jié)果為他們提供了技術(shù)框架，借此他們可以確定疫苗的潛在目標(biāo)、疾病的確診方法，可以通過分子流行病學(xué)去辨別和跟蹤病原體的進(jìn)化。對于純粹的生物學(xué)家來說，福爾科的觀察研究有助于理解致病微生物和共生微生物的自然史。對于我們來說，他留下了大量的故事和范例，充分顯示了他慷慨相助的精神。

資料來源 Nature