一萬次悲傷及其所創造的

陳竹沁 向思琦 凌晨 曹彥

“如果沒有你們，我的命早就沒了”

早上7點，一陣猛咳后，知秋從出租屋床上爬了起來。前兩天晨起咳嗽出了點血，好在今天沒有。他想了想，要不要在隨訪時把這件事告訴醫生。胸悶氣促還是老樣子，以至于和人說話都要憋著一口氣說完。一路走到旁邊腫瘤醫院，普通人五分鐘就夠了，他卻弓著背，捂著胸口，走走停停。

在滑膜肉瘤病友圈，40歲算得上“歲數大的”。這一罕見癌癥因“魏則西事件”而聞名。知秋隨身帶著血氧儀，手指一夾，儀表盤顯示血氧飽和度92%——低于94%就要輸氧了。“腫瘤病人平?？床怀鰜?，看出來的話就是倒計時，以月、日來計的壽命。別看我現在這樣，如果放棄治療，腫瘤晚期進展之快，很可能幾個月就要人命。你要是看我的片子，肺部轉移的結節像天女散花一樣，好的地方還不如壞的地方多，很難了……”

7月的上海早晨，已形同蒸籠，細密的汗珠從他額頭沁出，語氣卻格外平靜。短袖衫遮蓋著右手臂下的PICC置管（外周穿刺置入中心靜脈導管），因為出汗有點感染，是時候換膜了。

半年前他在老家山東打完了一個療程六次化療，不想再繼續，“真是打吐了，沒有質量的生存，多活半年也是受罪。沒打過化療的人，哪怕是伺候腫瘤患者的家屬，不是自己親身經歷，根本想象不到那種惡心，水都喝不進去。千萬不要問我愛吃什么，一說吃就反胃?；煏r候吃的東西，同頭就傷了，再也不想碰了。”

知秋很清楚，一線化療對他仍然有效，再算上二線用藥，如果能控制疾病不進展，那么最好的結果是撐半年，過了明年春節。但他很早就是免疫療法的信徒，寧愿博+治愈的機會。哪怕他心里明白，自己恐怕不屬于“腫瘤免疫敏感”的那類幸運兒。

去年11月，知秋“奔著PD-1項目”，將病例資料交到了一期臨床試驗中心。今年7月，他正式入組，打下第一針國產PD-1注射液。臨床試驗一般分一期二期三期，他仔細盤算過利弊：PD-1三期臨床適應癥一般都從大癌種做起，即使大公司選擇肉瘤這樣的小癌種，也只能算錦上添花，受試者競爭極為激烈，篩選標準也更嚴苛。

他參與的這個項目，申辦方是小型創業公司，一期試驗風險更大也是顯然的。但對他來說，一期試驗面向所有晚期實體瘤，入組相對容易。更重要的是晚期癌癥呈加速度進展，他等不起，再拖下去，PD-1起效率就更低了。

王常玉是很早參與腫瘤免疫藥物研發的科學家，全球首個上市的PD-1抑制劑Nivolumab由他主導研發。他同意知秋的判斷，“腫瘤免疫的藥，黑色素瘤一定是首選（適應癥），因為黑色素瘤對腫瘤免疫藥物的反應從過去來看是比較高的。一般都會去選這類適應癥，所以當時我們選了黑色素瘤、肺癌、腎癌，這三個是推進得最早最快的。”不過，癌種也有國別，“美國肝癌人數很少，所以早期上臨床時公司基本都不會考慮肝癌?！?/p>

PD-1抑制劑的早期臨床表現，使之成為患者們眼中的“神藥”。2014年底，美國食品藥監管理局（FDA）連續批準兩個PD-1單抗藥物上市，分別是百時美施貴寶公司的Nivolumab（商品名：OPDivo）和默克公司的Pembrolizumab（商品名：Keytruda），病友稱之為O藥和K藥，此后陸續被批準的適應癥還包括：胃癌、膀胱癌、肝癌、頭頸癌、淋巴癌。

手術切除病灶，用化療毒死癌細胞，或者放療燒死癌細胞，都是癌癥治療的傳統方式。1990年代后興起的靶向藥，則針對特定的基因變異引發的癌癥，只殺死癌細胞，而不殺傷正常細胞。但由于腫瘤有非常多的變異，往往幾個月或一兩年，患者就會其產生耐藥性。

免疫療法是攻克癌癥的最新希望。人體免疫細胞，原本可以識別變異的癌細胞。當T細胞上的PD-1分子與腫瘤細胞表面的PD-L1配體結合時，就形成了免疫檢查點抑制性通路，腫瘤細胞能逃脫免疫系統的殺傷。PD-1和CTLA-4就是兩種常見的免疫檢查點抑制劑。

王常玉回憶.最初研發這兩種腫瘤免疫藥物時走了不少彎路、過去腫瘤臨床試驗的終點指標是PFS（progression-free survival，無進展生存期）和ORR（objective response rate，客觀緩解率）由此判定藥物對癌細胞的殺傷力。但免疫抑制劑的原理不同，通過免疫細胞殺死癌細胞，有一個滯后過程?！?1、02年開始上臨床的時候，還是用過去的那種方法，三個月看有沒有效，最多半年，沒有效，這個藥就沒戲了。”

臨床試驗因結果不理想，王常玉所在的Medarex公司被迫賣給百時美施貴寶。但兩年、三年、四年過去，他們發現竟然有些患者一直都活得好好的。“腫瘤免疫一旦有效的話，基本上這些患者就相當于長期治愈了?！蓖醭Ｓ裾f，最早臨床試驗黑色素瘤，過去90%以上活不過一年，但現在20%的患者能活三到五年以上。

回過頭看，需要修改的是終點指標，如今OS（overall survival，總生存期）已是腫瘤免疫臨床試驗的最佳終點。“生存期短期看不出來，至少要一兩年以上（跟蹤），花費就會很多，當時公司一般不愿意做這個指標，而PFS和ORR基本上三個月半年左右就夠了?，F在腫瘤免疫藥基本上都會用生存期做最后的標準。”王常玉說。

原中國醫學科學院腫瘤醫院GCP（藥物·臨床試驗質量管理規范）中心辦公室主任李樹婷，也遇到過類似激動人心的故事。2007年，醫院與惠氏公司建立了早期研發中心，開展多項國際多中心Ⅰ期試驗。其中一個新藥代號HIK272，是用于治療晚期乳腺癌的小分子靶向藥物。入組的十幾名晚期乳腺癌患者，服藥兩個周期后大部分患者腫瘤得到控制，經過一段時間治療后，約80%患者腫瘤縮小?！八腥硕寂d奮極了，每天口服一次，連續服用，這么多患者得到了緩解，這不是夢吧？”

然而，這個藥因為研發商幾次轉賣，臨床試驗做了十年，今年才上市，“中途國外藥廠不相信中國還有患者仍在生存，特意派人來稽查數據，結果發現這些人真的生活得很好?！崩顦滏糜浀茫形豁n老太太，乳腺癌肝轉移，2007年服藥以來腫瘤沒有進展，每次來復查取藥，她都會激動地說，“如果沒有你們，我的命早就沒了！”

每隔三周，知秋就會坐動車到上海試藥，并接受隨訪評估。一期臨床中心長長的走廊，泛著些微綠光。走進寬敞的接待臺，只見墻面標志下寫著一行小字：The cure starts here.（治愈從這里開始、）

“總覺得可能奇跡會發生在自己身上”

在臨床獲益與不獲益的天平兩端，有一個未知的砝碼：不良反應。它們既是參與試驗必須簽署的《知情同意書》中的重要一章，也是隨訪中密切觀察的對象，一旦發生將作為“嚴重不良事件”記錄在冊，最終寫進上市藥物的說明書。每一位曾經的受試者，都可能化作概率計算中小數點后的一位數。

“一般來講，腫瘤免疫藥的副作用都是免疫力提高引起的自身免疫反應，比如說腸炎、肝炎、皮炎這一類，是比較普遍的?！蓖醭Ｓ裾f，研發Ipilimumab時，出現過比較嚴重的腸炎副作用，百分之十幾的患者都要進急救室去。后來研發Nivolumab，公司做了充足的準備，沒想到還是出現了前所未有的狀況，“當時我們臨床上了幾十個患者，一下子死了三個，都是因為肺炎死亡，相當于打了個措手不及?！?/p>

原來，這是免疫細胞大量侵入肺部引起的免疫性肺炎。“過去我們會注意患者會不會拉稀，查一查肝功，就是沒想到有肺炎，要拍胸片，發病很急又不知道怎么控制，患者就過世了。到現在PD-1最重要的就是一定要看胸液，一有肺炎癥狀，馬上停藥馬上處理。從此以后，PD-1治療了幾十萬患者，很少出現肺炎死亡了，這也是我們臨床一個很大的經驗教訓。”

“和其他藥相比，抗癌藥有一個比較占優勢的地方。受試者都是一些晚期患者，基本上是經過多次治療無效，本身死亡率也很高。所以發生幾起死亡事件，不管是醫生、患者還是家屬都有心理準備。這個藥引起的副作用，一般也能夠接受?！蓖醭Ｓ裾f，如果緊急剖析發現不良反應原因，提出合理解決方案和控制手段，監管機構都會同意試驗繼續。

近期恒瑞PD-1“血管瘤事件”，為這段話加上了新的注腳。曝光此事的淋巴瘤之家創始人洪飛說，血管瘤主要出現在四肢和面部，很容易破，有時候睡覺起來滿臉是血。然而入組患者幾乎沒有因為血管瘤而主動退組的，都是等到疾病有所進展才出組?！拔遥ㄆ脚_）的患者想入組，我都會讓他們看看之前入組患者出現的副作用，說‘你再考慮一下。像霍奇金患者都是三十多歲年輕女孩，誰愿意？如果把出現血管瘤的照片拿給患者看，我不相信他還會簽知情同意書。”

“SHR-1210是江蘇恒瑞醫藥股份有限公司自主研制而成的原創藥物，是一種人源化抗程序性細胞死亡受體（PD-1）抗體。目前該抗體已完成Ⅰ期臨床研究七項，證實對人體的安全性較好。其中最常見的毒副作用是皮膚毒性，通過對癥處理后可好轉，而部分受試者出現血管瘤，大多數無需處理，停藥后可好轉?！?/p>

翻開知情同意書上的不良反應一頁，后面是長長一列：過敏性休克、重癥感染大出血、高血壓、心肺、肝功能損害、惡心嘔吐……琴子都沒怎么看，只記得醫生說了“皮疹、乏力”之類?！拔业谝淮谓佑|臨床試驗組，當時還不太清楚這個試藥是怎么回事，就是這樣說吧，感覺好像有了希望。”“醫者仁心，當然希望看到符合條件的患者能盡量納入到試驗中來，這直接帶來的是新的生機和生存的時間。但從新藥研發的操作角度，必須嚴格按照入排標準篩選患者，減少人為偏差，從而獲得真實可靠的臨床試驗數據，而這個數據將造福整個患者群”

她真正放在心里的只有這一句話：PD-1聯合阿帕替尼有5%的治愈率?！皩Υ蟛』颊邅碚f，總覺得可能奇跡會發生在自己身上，我的心情最多還是傾向于它有效，對副作用沒有想太多?！?/p>

琴子家在重慶，為了看病已經在北京住了半年多。去年9月，剛剛生完孩子三個月的她，突然感到肩關節疼痛，查出骨肉瘤，12月做了手術，之后便開始化療。在第二次化療前，她同了一趟家，發現寶寶已經長大了一圈。打完第四針化療藥，大年三十在醫院，“北京過年街上不放鞭炮，太冷清了?！?/p>

3月，她查出腫瘤復發、肺轉移。在下達“截肢”通牒前，醫生給了她另一個選擇，臨床試驗。入組后，她一度看到腫瘤有所縮小，誰知兩個月后評估發現，別處又長出了新的腫瘤，按方案要求只能出組。短短一年不到，這是她聽到的“第三個壞消息”，確診和復發是前兩個。丈夫去幫她拿的報告，電話里沒有多說，她已有直覺，“好像離死亡更近了一步?！?/p>

聽說琴子的遭遇，知秋分外惋惜，“兩個月還是太短了……”診室里，三四位受試者排著隊，兩位醫生背對而坐，熟練地按下鍵盤和鼠標，對著電腦記錄電子病歷。

“這周感覺怎么樣？”“胸悶，氣喘……”“如果癥狀明顯了，咱們就提前做評估。畢竟要是肺炎會很危險。”“不不不，我想堅持一下，畢竟那個K藥和O藥都是四到六針才起效?！敝锾貏e咨詢過病友，可以要求繼續用藥，他不忘和每次陪同隨訪的臨床協調員打招呼，“你們是很有權力的呀。”

“有患者不良反應忍著不說，停藥的話會給你跪下”

“以前有個患者參加試驗，評估出組后，割腕自殺了。而對疾病進展，沒有藥可用，（對他來說）生命就沒有希望了?！睆臉I二十余年，李樹婷見過不少“特別拼”的患者。有位老先生，本身肺部已有損傷，呼吸困難，但隨訪時他就憋氣不說，直到后來損傷嚴重，醫生決定給他減量用藥，相應地腫瘤也就長大了，“太渴望生存了，你說可冷不可冷……有的患者就想著把腫瘤控制了，有不良反應也忍著不說，停藥的話他會給你跪下。”

“像中藥或者不是特別危重的試驗藥，給受試患者發藥，可能說吃了，實際上桌里藏了一抽屜。腫瘤患者不是，都很想活命，依從性特別好，告訴他怎么吃就怎么吃，還希望多吃。有時候給他三天的應急藥，萬一有事來不了可以自己吃?；颊邥阉帞€著不還你，就怕疾病萬一進展被要求出組，還能再用藥?！?/p>

最近李樹婷又碰到了一個難題：國內藥企自主研發的一款新藥，原來方案設計每天口服一次，有效率達到百分之四五十。有教授建議將服法改為一日兩次，療效達到百分之九十以上，但伴隨而來的問題是，肝功能指標會升得比較高，肝臟損傷明顯。“這兩天都在找肝病專家、臨床專家積極討論，怎么既保住療效，又把風險降下來，比如是不是有保肝藥物及時跟上。臨床試驗有兩個手，一個是安全性，一個是療效，必須找到中間的平衡點，使患者受益大于風險。”

對于臨床入組，這也是一種考驗。“晚期癌癥患者經過多次治療，肝功能都不太好，想要干干凈凈條件特別好的患者，特別難找。如果把肝功能不好的排除在外，這么多人吃什么，用不上藥了呀，對藥企來說入組招募也會特別困難。我們定的入組標準是肝功能一度損傷。服藥中二度不良反應如果可以耐受沒有嚴重癥狀，醫生也覺得沒太大問題，主要是停藥了腫瘤會長，治療失敗的風險很大?！?/p>

李樹婷說，患者可能比醫生更激進，“因為他們覺得這是生與死的搏斗，疾病和時間的賽跑，一等就沒機會了，腫瘤就把他吃了。不安全情況不能用藥，不用藥也是死。所以在生命、療效、安全三者之間怎么選，就特別糾結?！?img alt="" src="https://cimg.fx361.com/images/2018/08/16/qkimagesnfrwnfrw201824nfrw20182412-2-l.jpg"/>

知秋坐在出租屋的床上。為了參與外地臨床試驗，許多癌癥患者會在醫院周邊短租房子 圖/沈煜

審評速度與安全性的平衡，同樣如此。李樹婷戲稱，“中國在美國FDA的帶動下，膽子都大了”，前期動物實驗長期毒性觀察期從三個月縮短到28天，“遠期不良反應可能到了人身上才發現，但是患者更早用到藥，也可能先獲益了呢？”這也是美國FDA對抗癌新藥實施快速審評甚至實時審評機制以來始終面對的爭議。

過去中國CDE（國家藥品審評中心）把關嚴，臨床每個分期之間都要等一到兩年才報批，四五年時間里美國的新藥可能已經上市了?！叭绻衙筷P都把得很死，患者用不到藥就死了。當然這更考驗研究者的專業能力，時時刻刻要把患者安全性放在心上?！比缃瘢瑖彝瞥龆囗椉铀賱撔滤帉徟抡?，行業普遍認為，這對醫院倫理審查委員會的工作提出了更大挑戰。

洪飛正在努力做的事，就是讓患者的聲音在臨床試驗方案制定時就被聽到。比如有的試驗為了排除自身免疫性疾病，對甲狀腺功能要求很嚴。但實際發現百分之十幾的患者出現TSH指標升高，是由于放療引起的。“我們跟企業說了，他們就改了。到后面企業都知道了，有個坑在這里，把它避開，入組速度就會更快?！?/p>

對臨床醫生而言，不良反應還相對常見，更難的是遇上“窮病”。絕大多數臨床試驗都會要求入組患者其他治療方案都已無效，而李樹婷記得有個患者，在仍有有效上市藥物的情況下，老夫妻倆卻跪下求醫生，希望能參加替代藥的臨床試驗，“兒子把房子都賣了，實在沒錢治了?！?/p>

“他不是不能治，是沒錢治；你有藥，你不給他治，也是見死不救。但我們臨床試驗針對的是疾病本身，方案里不可能寫‘把窮人收進來。你收進來可能違背方案，要報倫理（委員會審查），那你守的是窮人的倫理，還是富人的倫理？”李樹婷感慨，在和國際臨床規范GCP接軌時，臨床醫生天天面對的就是這樣的糾結和矛盾。“如果是藥物注冊試驗，這樣的患者肯定不能入組，而一期試驗，藥物有效性未知，探索劑量和給藥方法，不限癌種，他想進來試一試也可以。這非常難，有的醫生心特別好，就像慈善家一樣，偶爾會違反入組標準收進來?！?/p>

泰格早期研發總監朱倩認為，“在腫瘤治療領域，臨床試驗愈發成為患者可選擇的治療手段之一。醫者仁心，當然希望看到符合條件的患者能盡量納入到試驗中來，這直接帶來的是新的生機和生存的時間。但從新藥研發的操作角度，必須嚴格按照入排標準篩選患者，減少人為偏差，從而獲得真實可靠的臨床試驗數據，而這個數據將造福整個患者群。這也是所有參與新藥研發的醫生和從業者的共識。”

在一家臨床試驗信息共享平臺留言板上，“PD-1”、“免疫療法”都是高頻詞，像這樣的留言每天都在刷新：

“母親是農村人，沒有工作，沒有退休金。花光了所有積蓄，到現在為止，凱美納耐藥，基因無突變?；煵荒褪?，沒有治療方案可選。非常迫切想嘗試臨床，是否給母親一個機會？”

“性別，女。肺腺癌晚期，做過化療6期耐藥，基因檢測全陰。不能吃靶向藥?，F在病情無法控制，想參加安羅替尼試驗組博命?！?/p>

“家中的生活支柱，太貧困了，太想活了”

“在可能的情況下給我一次機會”

“救救我爸爸”

……

患者想方設法購藥

命運對待癌癥患者，從來都無所謂“公平”。兩年前，商人張力查出腮腺癌，轉移肺小結節，他第一時間選擇赴美治療。到達安德森中心的第一天，主治醫生就把他列為重點病例——化療藥對腮腺癌起效率很低，但腮腺癌有很大概率存在融合基因，正適合靶向藥Larotrectinib（LOXO-101）的—項臨床試驗。

張力沒有接受常規治療，便成功入選這項臨床試驗。兩個月后CT掃描顯示腫瘤減小，五個月后腫瘤完全消失。后來的臨床數據證明，該藥對73%的受試患者都有效。

他完全恢復了正常生活，運動、打球，到處出差做項目。唯一的不同是，每個月須去美國復查，由于符合條件的入組人數少，全程交通費都由藥廠報銷。每回檢查結果良好，美國醫生都會握著張力的手說，“恭喜你”，表示對病情控制很有信心。他甚至幾次向醫生提出，藥量是不是可以減少或者停用，以防過早耐藥。

直到今年過年，張力發現自己開始氣喘，在國內醫院查出胸腔有大量積液，但難以明確檢測出是否有癌細胞。當時張力每天要排1000-2000ml的胸腔積液。體內裝著引流管，他冒險搭上飛往美國的航班，見到醫生后的第三天，他就加入了第二代靶向藥臨床試驗。

兩個月里，積液減少到100-200ml。然而回國后再做掃描，腫瘤又增大了不少，報告里看上去接近30%。一般臨床試驗中，腫瘤增大20%就將出組。

美國臨床試驗醫生重新讀片，認定增大17%。醫生原本擔心這次藥物可能無效，沒抱太大希望，但繼續用藥一個月后，腫瘤又縮小了6%。由于該藥處于二期臨床階段，醫生還為他靈活地申請了增加劑量。病情雖在好轉。卻仍有反復，籠罩張力心頭的陰天尚未放晴。即便住行和藥費全免，美國高昂的診療和檢查費，還是花去了張力近九萬美元。

“下一步病情再變化，可以做活檢，再看有沒有新的基因變異。像肺癌患者吃靶向藥可能產生新的變異，如果有對應新的靶向藥，就是比較幸運的。很多時候患者是在跟時間賽跑，如果一代藥后馬上有二代藥，生命就可以進一步延長?！迸阃瑥埩Φ氖⒅Z一家的海外客服朱毅杰說。

這樣的先例不在少數，王常玉的一位同學就是如此。他在2010年左右得了肺癌，眼看快不行了，輝瑞公司正好出了一個靶向藥，針對只有5%患者才有的ALK融合基因，而他正是這一類。原本這個藥二期臨床試驗已經基本完成，他抱著最后一線希望跑到斯坦福找臨床醫生，說服對方將他作為最后一個受試者納入試驗。

藥物果然有效，維持了一年。“如果當時在中國，第一步肯定就沒戲了，別說一年后復發了。等到第二步，正好又有一個公司出來第二代靶向藥，他又跑到波士頓找臨床醫生入組，一試又有效，又耗了兩年。那個藥副作用還挺大，不能吃任何油膩的東西，去他家看他，每餐就喝兩加侖的蔬菜汁?！?/p>

“美國新藥研發活躍，相對有更多選擇，哪怕在歐洲他也不一定能撐這么長時間。”王常玉記得，同學2016年去世前，換著試了三次藥，相當于多活了六年。在以前，非小細胞肺癌晚期患者的五年生存率僅有1%-8%，腫瘤免疫藥物出現后也只提升到16%。“我這個同學學生物制藥。對新藥進展很熟悉，又有很強的求生欲，幾乎每天都趴在網上搜新藥信息。新藥太多了，不跟蹤不知道，會不會有效別人也不知道。他確實還是很幸運，也是靠他自己的用心?！?/p>

99%的原創新藥由國外藥企研發，95%以上參加新藥臨床試驗的患者都是國外的，這兩項數據令中國臨床人汗顏。統計顯示，在clinicaltrials.gov（全球臨床試驗數據庫，由美國國立醫學圖書館與美國食品與藥物管理局1997年開發，2002年2月正式運行的臨床試驗資料庫）注冊的2014年至2016年啟動的干預性藥物臨床試驗數量，美國為7768，中國為1705，每萬人臨床試驗數量分別為0.24和0.012，相差20倍。

“中國的創新藥屈指可數，大部分是仿制藥，國外有一種非常成熟的藥出來，我們就仿制。有的只是為了通過藥物一致性評價，有的是發現國外有些靶點在做，我們搶先去仿制，后一種創新性相對高一點，但是真正我們原創的不多。”廣東省人民醫院終身主任吳一龍認為，目前中國的靶點研究多是高校研究機構在做，但臨床轉化不足，而更大的差距在于藥企，國外藥企將利潤20%投入新藥研發，中國藥企則低于10%。

在廣東省人民醫院肺癌研究所，吳一龍的團隊已經找到近十個可能作為藥物治療的基因突變靶點；針對54%的驅動基因，已經找到抑制藥物?！芭R床上靶點創新是應該發展的，要有的放矢去做研究，基礎研究機構和臨床醫生應該更早聯合起來?！?/p>

中國大陸第一位靶向治療的肺癌患者，就是吳一龍的患者。2000年，吳一龍去美國參加國際肺癌大會，第一次知道有靶向藥，當時在美國和日本的二期臨床數據很不一樣，起效率分別是10%和18%。對于這一差異，他十分好奇，在回國的飛機上遇到藥廠的科學家。興奮地探討了八個小時。

回國后，一位肺癌晚期腦轉移的患者急切地追問他，“這次開會有什么好東西？”吳一龍提到這個藥，患者連忙表態愿意一試。可是這藥在國外都還沒批準上市，上哪去弄？吳一龍輾轉得知，英國剛好有一個“病人記名”贈藥計劃（name patient program），雖然未在中國啟動，卻接受全世界申請。

根據《藥品管理法》規定，未經國家相關部門批準生產、進口的藥品應按假藥論處。但有的患者顧不了那么多，想方設法購藥。

然而，奇跡發生了。兩年后，這名預期壽命原本只有三到五個月的患者，死于突發腦血管疾病，而非肺癌本身。2004年，這款名為易瑞沙（吉非替尼）的靶向藥進入中國。此前，經各種渠道使用此藥的患者已有一百多位。

國外方案在中國的“水土不服”

“當初那位患者是經常抽煙的男性，如果用今天的眼光看，這個藥對他應該是不太有效的?！?004年，受美國研究小組的啟發，吳一龍將注意力轉向非小細胞肺癌存在的表皮生長因子受體（EGFR）突變基因。一年后，他的團隊通過五百多個肺癌病例證實，這是東亞地區人群的“特別”驅動基因，在非小細胞肺癌患者中，發生率高達30%，而西方人群則低于10%。最常見帶有EGFR基因的是不吸煙的亞洲女性，由此，吳一龍特別提出了至今仍朗朗上口的—句話：靶向治療的優勢人群。

而這也正是解開易瑞沙有效率之謎的關鍵。2006年，吳一龍等多位臨床科學家發起IPASS研究（易瑞沙泛亞洲研究），三年后，超過千例臨床試驗證實，對有EGFR基因突變的患者，易瑞沙有效率達70%以上，無進展生存期可延長至9.5個月，顯著優于單純化療的患者，中位總生存期則達到22個月。

然而，正所謂“汝之蜜糖，彼之砒霜”，對于沒有這項基因突變的患者，使用易瑞沙比不用更糟糕。2005年6月，易瑞沙在美國撤市，原因就是兩項近四千例患者的大規模臨床研究顯示其無效。

受試者接受臨床醫生隨訪，記錄用藥后的身體反應 圖/沈煜

知秋參與臨床試驗的檢查、用藥報告單 圖/沈煜

IPASS研究不僅挽救了易瑞沙，更被國際權威評價為“肺癌研究史上堪稱里程碑式研究之一”。從此，“先做基因檢測，再決定治療方案”成為肺癌治療的新標準。

“您的疾病有可能得到控制和緩解，但不能保證；您有可能會從中得到生存受益，但不能保證；也有可能您不能從此項研究中獲益，但您的參與將為罹患同類疾病的患者作出貢獻，在此，我們向您表示感謝。”一份臨床試驗知情同意書中這樣寫道。

邱威妮的爸爸就有EGFR基因突變。2014年，他進入廣東省人民醫院，參加一項INC280（Capmatinib）聯合吉非替尼的臨床試驗。在六十多個受試者中，五十多人用藥有效或穩定，可惜她的爸爸卻屬于少數無效者。

“在我們的醫學文獻里，我們總會發現這么討厭的一句話，在306個病人中，A藥的有效率是36%。為什么我的爸爸不是這36%？沒有人可以回答我們這個問題?！碑敃r，邱威妮還在美國工作，試驗初期爸爸曾對她說，咳嗽減少了很多，大家都興奮地以為藥物起效了。然而，沒過多久，幾位朋友就打來越洋電話，告知她爸爸已經出現惡液質（體重急劇下降）。

“如果有人曾經收集試驗無效的病人數據，告訴我們惡液質可能是原因，我可不可以幫爸爸提早干預這個問題？可是自從爸爸退出臨床試驗后，再沒有臨床組醫生對我爸爸進行跟蹤，醫學上根本沒有和我爸爸相關的數據和報導?！比缃?，邱威妮回國創辦了Haalthy肺騰助手公司，專門收集肺癌患者大數據，幫助臨床試驗設計和開展，在國外這被稱為真實世界研究。

同時，平臺還會幫助患者推薦最合適其病情的臨床試驗和主治醫生，提供充分的患者教育和心理慰藉。邱威妮覺得，有太多人文細節可以改進：比如，對外地受試者第一次入院前的交通安排接待，一本不良反應的緊急應對小手冊、app或短信提醒。在心理上解決受試者的不安和焦慮，往往對臨床入組和避免失訪有潛移默化的好處，而這兩者恰恰是很多藥廠頭疼的問題。

如果可以重新選擇一次，她一定不會讓爸爸在第一次出組幾個月后再去香港參與PD-1試驗，雖然那是她在美國費盡心思搜集篩選得來的。當時醫生聲稱起效率有50%，要等到幾年后，邱威妮才會從最新臨床數據中了解到，PD-1對于EGFR基因突變患者其實根本不起效。

在她的腦海里，總是會回放想象中父親拄著拐杖往返廣州和香港的背影，“整個過程，最痛心的依然是家屬，讓一個病入膏肓的患者折騰這么久?！鼻癜职衷谙愀圩×藘商旃⑨t院做檢查，就花了五萬左右港幣，此前因為沒有床位還在路上周折了一番。幾周后，檢查結果顯示，PD-11表呈陰性，不符合入組條件——現在來看，這一點也未必準確。PD-1對PD-L1陰性患者也可能有效。

琴子有些后悔參加PD-1試驗，有時候她會忍不住自問，當初如果繼續標準治療，腫瘤會不會沒那么快轉移？雖然如此，她仍然收藏了大量海外購買O藥K藥的信息，“O藥很多版本，土耳其最便宜一萬塊100mg，打一次兩萬，半個月打一次。香港買K藥貴三四千，21天打一次，總體差不多?！彼郎蕚涞饶甑缀闳餚D-1上市后買進口藥來打，“說不定藥價會更便宜些?！?/p>

目前國內有近百家企業在做PD-1相關藥物，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準臨床申請的就將近二十家?！岸畮准宜幤笞鯬D-1，我在一次大會上提問，中國需要那么多PD-1藥物嗎？但我歡迎那么多，（價格）對老百姓有好處，但藥廠要做好虧得一塌糊涂的準備。國內臨床試驗現在最大的問題是，沒有針對藥品的特殊性設計，從國外方案copy過來，這隱藏著非常大的危險，水土不服的狀況極大可能存在?！眳且积堈J為，目前部分免疫治療藥物臨床三期試驗失敗，正在給中國藥廠敲響警鐘，“目前PD-1在肺癌上有效率整體在20%以下。第一個藥物照抄國外方案沒問題，但后面要想到怎么把能夠起效的20%人群找出來?！?/p>

2015年，吳一龍領銜了中國第一個國際多中心PD-1臨床試驗，考慮到中國人群特征，他在研究方案中提出三點改變：一是入組時排除EGFR基因突變的患者，“后來證明這是先見之明，PD-1對這類患者無效，如果當時沒有做排除，臨床結果可能一塌糊涂”；二是將PD-L1作為分層因素；三是設定終點指標，一定要看到患者治療失敗為止。最終得到了有新意的臨床結果。

對照組

2007年，吳一龍發起成立CTONG（中國胸部腫瘤研究協作組），整合多個醫院中心的科研和患者資源。十年來，CTONG的臨床研究直接改變了多項臨床指南：比如腦轉移患者先吃靶向藥，再放療，復發轉移時間推遲了一年左右。近期還有試驗正研究手術前先用靶向藥是否效果更好。“CTONG和藥廠有什么區別？藥廠臨床試驗目的是藥能不能上市，而CTONG更接地氣，而對臨床上還有多少問題沒解決，不僅僅是藥物能不能用，還有怎么用的問題。中國現在全力以赴在應付藥物注冊實驗，但研究者發起的還很少，要靠我們自己。”

“藥物有兩種：一種是知道靶點，對哪些人群特別有效，過去所有患者都來用，有效率比較低，現在用精準醫療來做，即使一期試驗對患者都看到好處；而另一種還不知道合適人群，所選的患者都是目前標準治療無效的，等于多了個機會，好處大于弊處。”吳一龍說，已經有很多中國肺癌患者連續參加了一二三代靶向藥試驗.有位晚期患者已經活過了八年，“患者見到我們非常信任，說謝謝醫生救了我的命，如果這次失敗還有沒有新的臨床試驗？患者嘗到了甜頭，我們也希望未來靶向藥還有第四第五代不斷發展下去?！?/p>

在三代靶向藥奧希替尼AURA3研究進行到一半時，吳一龍提出啟動一個慈善共用項目，放寬一定入組條件，在全球入組六千多患者，中國患者就占了一半左右?！芭R床入組標準關鍵點不能違反，即患者必須是出現耐藥后的基因突變，但有個問題，做臨床對患者都是挑了再挑，肯定有挑不上的，過去沒辦法認倒霉，但現在可以讓他們同樣得到治療，作為評價藥物安全性、支持其上市的補充數據。”

在臨床三期有效性試驗中，通常會設置雙盲對照組，患者可能隨機分配到標準治療組（即對照組），因而無法使用到新藥。吳一龍對AURA3的標準臨床方案設計還做了幾點改變，以使受試者能最大程度獲益：一是用科學方法計算試驗需要多少患者，從原來六百多人砍到四百多人，減少了1/3，避免了很多患者被隨機到標準治療組；二是堅持要求對照組的患者標準治療失敗后，同樣可以用到新藥，做交叉試驗，分析PFS（無進展生存期）?！靶薷姆桨负?，整個試驗只做了一年時間，實現了三贏，患者用上了好藥，藥廠節省了成本，研究者盡快得到了結果?！?/p>

在一次大會上，一位專家曾被問到這樣一個問題，“一項腫瘤藥物的臨床試驗，受試者使用的效果很好，在試驗結束后想要繼續用藥，但是倫理委員會不批準，怎么辦？”回答是：“答案早就在2013版的赫爾辛基宣言里?！?/p>

這是涉及人體受試者的醫學研究倫理“指南”，上面寫著：“試驗開始前，申辦方、研究者和試驗所在國政府應針對那些研究結束后對試驗中業已證實的有益干預仍有干預需求的受試者，就如何獲取這些干預擬定條款。這些信息應在知情同意過程中向受試者披露。”

廣東省人民醫院副院長吳一龍認為，目前中國的靶點研究多是高校研究機構在做，但臨床轉化不足，而更大的差距在于藥企，國外藥企將利潤的20%投入新藥研發，中國藥企則低于10% 圖/本刊記者 大食

司法裁判公開網上有這樣一個案例：江蘇豪森藥業集團就甲磺酸氟馬替尼在部分慢性粒細胞性白血病患者中開展的二期試驗已告中止，并開展了三期試驗。公司與患者麗麗先后簽署了三份知情同意書，包括臨床試驗、臨床試驗結束后繼續供藥項目及延伸期的知情同意書，規定了繼續供藥的具體條件。麗麗認為，根據原方案，試驗藥物效果證明優于對照組藥物，公司理應免費供藥直至藥物上市；但公司指出麗麗已使用其他藥物治療，不符合三期試驗標準，其繼續用藥的安全性不可控，因此停止對其供藥。

王常玉說，在百時美施貴寶與默克公司就PD-1在肺癌領域的一場臨床競賽中，前東家吃了“暗虧”。施貴寶主要在美國做臨床試驗，PD-1已經被FDA批準用于二線或三線治療，因此根據臨床試驗倫理要求，使用化療藥的對照組，在標準治療失敗后被允許使用PD-1，而默克公司選在尚未批準PD-1上市的東歐做臨床試驗，方案中未做類似規定。“因為PD-1作為二線治療是有效的，這個對照組相當于是‘污染了嘛。（對照組）本來只活九個月的患者，活了15個月，比較（對照組和試驗組的）OS生存期，兩者就看不出區別了（注：意即看不出試驗組用藥的療效比對照組好）。”結果是，在這項同類試驗中，施貴寶臨床失敗，默克成功，“這對施貴寶是一次很大的打擊，一失敗幾十億可能就沒了?！?h3>踩高空鋼絲的“盲試”

對于肝癌后做了肝移植的小P，PD-1始終可望不可即?！叭绻涯[瘤病人形容是生存在懸崖峭壁上，那腫瘤移植病人就是踩著高空鋼絲過日子！”在一篇網文里，小P爸爸寫道，人在懸崖上，有免疫力這股力量往山這方推，人就不易掉進萬丈深淵，腫瘤移植患者卻是左右不能：免疫力提升可以抗癌，卻也會帶來移植器官排異，不夸張地說，“癌未死，移植物先亡?！?/p>

小P研究了當時國內兩個PD-1臨床試驗，發現不接收器官或骨髓移植患者；他又特意托人從日本翻譯全球最先上市的O藥說明書，發現其中未明示移植患者不能使用?！胺o禁止即可行？”抱著這一絲希望，他做了兩次PD-L1檢測，可惜都是陰性，聽聞其他移植病友嘗試失敗，這才“失望又傷心”地放棄。

術后五年多里，小P把現有的靶向藥吃遍了，總計二十多種，隔段時間就查AFP（甲胎蛋白，腫瘤標志物），評估藥物是否有效，并在抗癌論壇分享詳細數據。最初是跟著其他網友盲試，后來是搜索海量國內外臨床試驗，最終將重點鎖定在肝癌三期臨床的靶向藥。他和家人總結出一套試藥方法：先正版藥后YL（原料藥），先單藥后聯合用藥，先肝癌“本藥”后“借藥”其他癌種（腎癌）。

2014年8月，小P留意到一項E7080（樂伐替尼）肝癌三期臨床試驗，咨詢相關臨床醫生，并不看好其響應度，但在一位病友試藥效果激勵下，小P一家還是求人開發出原料藥，逐步增加劑量，服用了一年多時間。這也是他試藥五年來效果最好、副作用最少的一個藥。小P爸爸稱，同期試藥的近200例病友，絕大多數都有效。

2016年2月底，小P因肺部大出血去世，時年29歲，肝腎功能檢查均正常。一年后，他最初的試藥領路人、病友“憨豆精神（網名）”，也在抗癌八年后去世，時年67歲。他們都是活躍于網絡的“抗癌明星”，都有著“神農嘗百草”的美名，激勵了無數病友。

“五年前提到臨床試驗，患者第一句話就問，拿我當小自鼠嗎？現在七八成患者都接受了。但盲試卻成了非常嚴重的問題，這是欠發達國家才特有的。中國人太聰明了，還能自制合成藥。發達國家沒有這個問題，覺得不可思議?！币恢币詠?，吳一龍對藥物盲試都深感遺憾，他曾請博士生調查統計過，在他出診的三個月里看的幾百個患者，有23%都有過盲試藥物經歷，往往都是聽朋友、病友介紹。

知乎上有一則提問“給家人吃YL藥是對是錯？”，題主寫道，“很多成品藥太貴或者周內買不到，無奈下不得不嘗試各種YL藥，越到最后越接近盲試。每天恨不得能化成YL膠囊的一個粉末。一起進入他的身體。每次嘗試新藥、新的藥量，都忐忑每一個小細節。給家人喂藥時，心惶恐，不喂，心惶恐。他愿意把生死交給我，而我卻無法掌控他生死?！?/p>

“病友心理，同病桕憐，告訴你的往往只是光明的一面。”吳一龍強調，尤其靶向藥針對相應突變，是容不得亂來的精準治療，如果“藥不對靶”地亂吃，不僅無效、耽誤治療，還可能導致肝、腎功能衰竭的巨大風險?！坝械幕颊咭宦牭降冒┌Y，就想著試試這個藥。反而失去了很多臨床試驗機會，因為用過藥就會干擾臨床試驗觀察?！?/p>

今年5月30日，美國總統特朗普簽署了“試藥權”（Right to Try）法案，允許不符合臨床試驗標準的重癥患者試用未經FDA批準的實驗藥品。李樹婷認為，該法案提高了患者對新藥的可及性，也是讓危重患者可以得到更早救治的一種努力，代表著進步和改革。這避免了過去并不鮮見的藥企私下贈藥所承擔的違規風險，從倫理角度，衡量患者收益大于風險就可以嘗試，只是實際操作過程中仍需嚴格管理措施和流程。

“你這是在玩火”

與無緣免疫治療的小P不同，知秋從一開始就奔它而去，只是他選擇的路，同樣無異于“高空踩鋼絲”。

2015年底，妻子心蓮在準備二胎時查出宮頸癌，為此他惡補腫瘤知識，查看美國臨床指南，決定只采取手術不化療的治療方案。再過半年，如果不復發，她有望闖過三年危險期。

當時，知秋還在天涯上追看一位“斯坦福腫瘤免疫大咖”Z老師的帖子，每每看到半夜一二點鐘，長達半個月。沒想到付諸實踐卻是在自己身上。妻子患癌半年后，他某天感到背部疼痛，才發現兩年前切除的“脂肪瘤”可能是誤診，這次遇到了惡性復發，“電視劇都不敢這么寫，那一年真是雞飛狗跳。”

知秋在股海翻騰十余年，操練“波浪理論”，習慣長期持有一只股票。2015年那波牛市賺的50萬，沒想到成了支撐他治療的資本。他對癌癥前沿信息的專注研究，和對股票的興趣如出一轍。“腫瘤治療的方向應該看遠期效果，能不能預防復發，或者臨床治愈，而不是單純盯著這個病灶。我的治療方案，就是盡量往免疫的路上靠?！?/p>

度過一個月的恐癌期，知秋與近200名網友成了最早一批追隨z老師的“志愿試驗者”，絕大多數人已是晚期無藥可治，像知秋這樣未采取任何標準治療的。實屬異類。Z老師的思路是：用酒精注射、氬核刀消融術，分批次殺傷腫瘤，以激活提升免疫抗原，

“誰不是今天發現腫瘤，明天就巴不得托人上手術臺，有人拖著不手術嗎？”當知秋等了近一年，找到地方醫院，提出自己的手術方案時，醫生直接對他說，“你這是在玩火?！庇性囼炚呒膊∵M展后反水，咒罵這一做法是在“養腫瘤”，知秋理解90%的人聽到都會反對，“其實我們等的是免疫反應?！?/p>

術后，一種在美國已經叫停臨床試驗的藥物，被稱為“危險信號”，拿來用作化療期間的免疫佐劑，修飾免疫抗原。知秋稱。Z老師在小白鼠試驗中曾觀察到化療耐藥緩解甚至CR（完全緩解），他注射了四五次。除此，知秋還曾聯系一位美國博士配置多種滅活菌針劑，原理與之類似，同樣是提升自身免疫。術前，他帶著妻子坐了一天車，輾轉到外地農村一個“三無診所”打針。一針一萬，知秋打了三針，心蓮一針，傷口在小臂內側潰爛化膿了好幾個月，如今留下一個個深紫紅色瓶蓋大小的疤痕。

Z老師更重要的研究方向是腫瘤疫苗。顧名思義，將腫瘤組織從體內提取出來，根據DNA測序得出的變異基因，制作一管變異序列的RNA或蛋白，重新打入患者體內，以活化其血液中專門識別變異的T細胞或B細胞。一旦免疫細胞被激活，就會在患者體內增殖、循環，查找并殺死腫瘤細胞。

知秋原本想嘗試這一療法，但術后做CD3、8細胞染色檢查發現，他的腫瘤組織內沒有免疫T細胞浸潤，這意味著他的情況屬于“冷腫瘤”，其實并不適合免疫療法?！爱敃r非常失落，打擊了一下，我心里很清楚只能靠這條路，回到放化療的老路延長壽命?；緵]有治愈的可能。”

在知秋眼里，Z老師是一個“醫學狂人”，渴望在腫瘤免疫方面做出成績，而知秋至今仍為z老師的理想主義和人格魅力所折服。“其實我也算是無效的，前期殺傷腫瘤的做法可能促發腫瘤轉移。但我理解我屬于自身免疫不識別，我愿意配合z老師，像我這樣的病例以后是不是有更好的辦法，比如前期先穿刺判斷屬于冷腫瘤還是熱腫瘤?！?/p>

“至少我可以為以后的腫瘤疫苗突破作貢獻，而不是在病理科福爾馬林里泡著，多個標本?！痹緸榱酥谱髂[瘤疫苗，知秋把腫瘤組織要了出來，請朋友用液氮保存，到今年2月份才放棄、處理掉。兩個月后，他就后悔了，因為他從Z老師這兩年的研究中得知，通過腫瘤疫苗的刺激，冷腫瘤也有可能變為熱腫瘤。

在此之前，知秋重燃了對PD-1免疫療法的希望。他相信部分學者的看法，人體免疫識別可能會隨腫瘤死亡而發展，并非一成不變。他知道從始至終他都是自己命運的主人，“既然有上市的藥物，你連試都沒試怎么行？即使我試了無效.當我面對死亡的時候，也不會有什么遺憾或者不開心。”

知秋說話一如竹筒倒豆子，緊接著便是喘氣，間或連咳一陣?！拔抑厝枷Ｍ且驗槲艺J可這個東西，希望對自身病情有益，能多活幾年……我孩子才7歲，我跟你任何問題都可以討論，但一提到他就會崩潰?！彼劭舭l紅，長久沒有說話。

“質量是永遠不能妥協的”

年前，知秋接到過一個PD-L1一期試驗的電話復核通知，但因春節不好買票作罷。他并不覺得可惜，因為那個組的給藥劑量僅1mg/kg，“太過雞肋?！睋私猓瑖釶D-L1推薦標準劑量為1200mg。

第二次試驗機會是PD-1，原本他仍被分在“1mg/kg組”，托人打招呼，向醫生爭取，才終于如愿分到“3mg/kg組”，按照他的體重。每次用藥與國外已上市PD-1藥物的標準劑量240rag差不多?！耙黄趧┝颗榔率菧y安全性，和起效率無關，很多人弄不清楚，等于白白給藥廠做小白鼠，貢獻數據，個人卻未必獲益?！?/p>

第一次給藥后隨訪，知秋遇到同組一位乳腺癌患者，就是“1mg組”受試者，他和她說了這番道理?！拔医ㄗh你再私下買K藥或者O藥，醫院給藥后，自己偷偷打，補上這2mg。醫生也發現不了?！?/p>

我把這件事告訴朱倩，她嚴肅地說，“在這種情況下，兩種抗癌藥的疊加毒性是什么，很可能并未經臨床試驗驗證，這在安全性上會造成巨大隱患，對患者個體而言風險顯然大于獲益。偷偷服用，且不告知醫生，萬一造成任何嚴重后果，也會耽誤搶救和治療。既然決定參與臨床試驗，期待從臨床試驗中獲益，就要遵從醫生的告知，而遵守臨床方案的要求。違背方案做明知道不該做的事，這絕對不是聰明的做法。私下服藥，也會混淆最終數據的呈現，從而影響對藥物的安全性和臨床使用劑量的判斷?！?/p>

在臨床試驗過程中未經允許伴隨用藥，一經發現，受試者幾乎都會被排除出組。我接觸的盛諾一家服務的一位海外客戶，就是在肺癌出現腦轉移后，憑經驗做了化療處理，而后出組。吳一龍的警告言猶在耳：“千萬不要用這種小聰明，在臨床試驗里隱瞞用藥史，你可以騙自己的父母，絕對不可以騙醫生?！?/p>

臨床試驗第三方稽查公司經緯傳奇副總經理金迪蒂介紹，通過原始資料的溯源，如藥品鏈條的資料核查，稽查方可以及時發現臨床試驗中違背方案的問題，及時修正或排除不合格數據，保證臨床試驗質量。在她看來，很多情況下試驗方并非主動造假或瞞報，而是存在一些工作上的疏忽或誤解。給金迪蒂留下深刻印象的是一次醫院發布會，一位權威專家談到某個臨床試驗規范性存在問題，說了一句話“這個試驗沒做好，對得起參與試驗的患者嗎？”

山東青島，一位癌癥患者靠藥物持續抗癌

2015年7月，國家食藥監總局開展藥物臨床試驗數據自查核查工作，民間稱之為“722核查風暴”，兩年來，64.7%的申請人主動撤回藥物注冊申請。“對我們嚴格培訓的從業人員來說，不覺得這是多么爆炸性意義的新聞。提高臨床試驗質量，高質量過程管控，已經成為包括泰格這樣的CRO（醫藥研發合同外包服務機構）在內的整個臨床試驗領域的共識，臨床運營就是ready for inspection everyday?！敝熨徽f，“如果說原先有一些層面對質量管控沒有深入理解，722帶給行業的震撼，是讓大家明白，質量是永遠不能被妥協的，只有呈現高質量臨床數據，才能最終支持藥物上市，給患者更多更好的用藥選擇。”

去年，廣東省醫肺研所獲得了“全球患者關愛團隊獎”。吳一龍笑稱，獲此殊榮有賴研究護士和醫生助理這兩支專業團隊，與所有患者都建立起家人的關系，整天打交道、詢問情況，還不斷組織患者教育、營養學習班、心理干預等。令他感動的是，一位已經出院的患者是基督徒，經?；氐皆豪镒隽x工，安慰疏導其他患者，活得更樂觀，他自己就是活生生的例子，“我都覺得宗教的力量是蠻強大的?！?/p>

“剛開始覺得好像離這個病很遠，也不知道是不是有點逃避事實，總覺得孩子還那么小、需要我，這個病不會那么快要我的命。只想著不管受什么罪。都要戰勝它?！弊罱?，在朋友的推薦下，琴子開始看一些佛教書籍和公眾號，“現在悲傷也沒有用。佛教里教你放下的思想，調解調解也挺好的，稍微看得淡一點，而對死亡的時候才不會那么恐懼。比起死，我現在更怕的是痛?！?/p>

一次工作培訓的機會，心蓮也偶然接觸到一位教氣功的老師。如今，她在家每天會練習一個小時。不久前心蓮把知秋送他的一根粗金手鏈拿去店里換了兩條鏈子，一條同心鎖給兒子，一條配上一個觀世音菩薩，是給知秋的。她知道他不信這些，拿回家放進抽屜里，沒有告訴他。

第一次見面，還沒怎么交談，那位老師就為她作了一首藏名詩，字里行間深深觸動著她：

“生死茫然，祈求上蒼……苦盡甘來，花開聞香?！?/p>