仿制藥與原研藥的攻與防

丁曉峰

仿制藥不等于假藥

首先需要明確的是，仿制藥不等于假藥，仿制藥也有合法與非法之分。而合法與否，在于該藥是否獲得相應的國家上市批準。電影男主人公原型陸勇所購買的印度仿制藥Imacy并未得到中國的批準，所以屬于假藥。下文提及的仿制藥，非另行說明均指合法的仿制藥。

仿制藥的市場頗大，當今世界上的處方藥品，80%均為仿制藥，而在中國更是占到了95%。且除了印度和中國，瑞士、以色列、美國也均是仿制藥生產大國。而生產仿制藥的，不光是不知名的小藥廠，還包括世界上數一數二的大廠。比如，世界排名第二的諾華藥業，旗下的山德士也是世界上銷售第二的仿制藥廠。《我不是藥神》中化名提及的治療慢粒白血病的格列衛，正是出自諾華藥業的原研藥。

每種原研藥都有一定的專利期，待過了專利期，或是專利權失效，其它藥廠就有權利仿制相同的藥，各個國家都鼓勵這種行為。這是因為，在市場獨占期內，一般原研藥只有一家廠商在售賣，定價相當貴，而仿制藥一旦進入，激烈的競爭會讓價格大幅下降，而價格下降意味著病人負擔減輕、國家相關保險支付減輕。據相關統計，一般而言，仿制藥的價格在原研藥的1/20左右。單就美國一個國家，2005-2014年間，低價仿制藥價就為醫藥系統節約了1.68萬億美元。

正出于此，1984年，美國頒布的《藥品價格競爭和專利期修正案》同時涵蓋了原研藥保護和仿制藥合法競爭的內容，規范了仿制藥競爭規則，使仿制藥行業成為正規的合法行業。

該法案之前，原研藥專利未到期前，不允許研制仿制藥，而這個法案撤銷了該條限制，使得仿制藥能夠盡早地研發出來，在原研藥專利權失效時同步上市，盡快地降低醫療成本。該法案甚至還鼓勵仿制藥在原研藥專利到期前就發起專利挑戰，一旦專利挑戰成功，意味著司法判定此仿制藥不侵犯原研藥專利，可以即刻上市。為了加大這種鼓勵，第一個專利挑戰成功的首仿藥，會享有180天的仿制藥獨占期，在這期間，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，以下簡稱FDA）不再批準其它仿制藥上市，首仿藥在180天內以原研藥60%-90%的價格銷售，可以迅速地回收成本。

與新藥申請相比，仿制藥申請省去了耗時耗力的臨床實驗，取而代之較為簡單的生物等效性實驗，極大地降低了申請的難度。但即便如此，仿制藥的合法上市也絕不算輕松，需要遵循復雜的流程（圖1、2）。

仿制藥在中國和美國上市，從申請日開始計算到最終被批準上市（如果順利的話），均至少需要3年左右時間。仿制藥若要在美國上市，從仿制藥生產商的硬件符合性建設、上游供應商GMP審計到FDA的ANDA（Abbrevitive New Drug Application）申請，再到FDA現場檢查、拿到批文，前后大致需要32個月，并且這個時間里并沒有包括研發。從所需資金上看，如果中國藥企想要申請在美國上市仿制藥，不考慮cGMP認證的費用，需1000萬元。cGMP費用則依據藥廠自身硬件條件而差別較大。

0.5 美元的成本 VS 500 美元的售價

“為什么一顆藥的成本只有0.5美元，卻能賣到500美元的價格？

因為那是第二顆藥的成本，第一顆的成本是50億美元。”

福布斯統計了過去十年間98家醫藥公司的新藥研發成本，擁有8-10種專利藥的大型公司推出一種新藥要投入50億美元之多。2014年，美國塔夫茨大學藥物發展研究中心（Tufts CSDD）的報告也顯示，如今，開發一種新的處方藥，平均成本已經達到了26億美元，而新藥上市前的三期臨床實驗需要約10年時間。因此，原研藥的高定價是為了能在專利期回收巨額成本以及創造利潤的必然選擇。

與之相比，仿制藥的研發費用會成數十倍減少，并且還可以省去臨床實驗，取而代之的是相對輕松的生物等效性實驗（耗費約為300萬元）。這是因為仿制藥的研發主要集中在如何生產業已證明有效的藥物，并且藥物的化學式也是公開的，兩者的難度與風險不可等量齊觀。

仿制藥生產的成本得以極大壓縮，再加上眾多生產商涌入，使得仿制藥售價相比原研藥極其低廉。以全球暢銷藥波立維為例，波立維（也稱為：氯吡格雷）由法國賽諾菲生產，是一種血小板聚焦抑制劑，具有強大的抗血栓作用，長期以來是全球抗血栓藥物市場的霸主，雄踞世界暢銷藥第二的寶座。在2011年專利期最后一年，其銷售額達到99.3億美元巔峰，問鼎全球最暢銷藥物。然而，2012年專利期一滿，仿制藥大量涌入，價格很快下降至原研藥的1/40，當年賽諾菲的全球銷售額腰斬至50億美元左右，并逐年下降，2016年已經只有17億美元，不到原來的1/5，相當慘烈（圖3）。專利期滿，作為高富帥的高價原研藥，往往一夜之間就被打成窮丑矬。

在如（表2）巨大的價差沖擊下，絕多大數原研藥廠在該藥的專利期滿后生產難以為繼，不少原研藥廠最終會選擇降價，或者干脆退出該市場。

對原研藥的第一次沖擊來自首仿藥。首仿藥的申請與獲批需要在原研藥專利到期前，如果原研藥專利已到期后才獲得上市批準，將無法獲得180天獨占期。首仿藥需要在進行ANDA申請時對原研藥發起專利挑戰，聲明本仿制藥未對原研藥侵權。事實上，多數有準備的仿制藥廠都會積極地申請成為首仿藥，它們會在首仿藥開放申請日的第一天進行申請。

面對首仿藥和仿制藥的競爭是每個原研藥的宿命，所以從原研藥的研發開始，廠商就會有意地構建專利壁壘。比如在該核心專利周邊如工藝、適應癥、晶體等申請多個相關專利，各專利到期時間不一，并且各專利可以補充新專利，以此來封堵仿制藥仿制路徑，提高仿制難度。仿制藥廠往往要仔細研究原研藥廠的專利布局，以防止遺漏、使用了原研藥已經擁有的專利，而造成專利挑戰失敗。而原研藥廠會有相應的策略應對，它們會通過合作，將自己的周邊專利放置在其它企業，目的是為了迷惑仿制藥廠，讓仿制藥廠無法收集完整信息，最終造成專利挑戰的失敗。

因此，專利挑戰不確定性相當大，一旦訴訟失敗，首仿藥廠將承擔數倍于仿制藥研發費用的巨額訴訟費，并且將不得銷售仿制藥，不少實力較弱的廠家會因之退出申請。即便仿制藥廠歷經艱辛，繞過了原研藥廠的專利網絡，等來了有利于自己的裁決，但原研藥廠仍留有后手。

不少大廠會采取授權仿制藥策略，即授權子公司生產仿制藥，因為子公司隸屬于原研藥廠，授權仿制藥可隨時上市。如果司法判決競爭對手的首仿藥上市，那么原研藥廠就會將自己的授權仿制藥推出市場，參與競爭，從而削弱首仿藥180天獨占期的價值。在高舉“大棒”的同時，原研藥廠也會拿出胡蘿卜，提議與首仿藥廠合作，共同銷售授權仿制藥，而首仿藥必須推遲上市時間，這樣雙方可共同分利。

1985年，ICI正是利用這個策略迫使仿制藥廠Barr與之和解，Barr和ICI共同銷售ICI的授權仿制藥Nolvadex，因Barr和ICI共同壟斷了生產Nolvadex的技術，直到2002年以前，美國市場上沒有出現任何競爭。這個訴訟案后，授權仿制藥策略迅速發展起來，成為許多原研藥大廠反制的選擇。

不可調和的矛盾？

各國相繼制定仿制藥審批法規，其實是在鼓勵仿制藥的生產。然而，越是鼓勵仿制藥，就越要保護原研藥。

仿制藥與原研藥的界線，是專利權。專利權未失效前，對原研藥的專利保護要到位，這樣原研藥才能夠通過市場獨占快速地回收成本，實現利潤；反之如果專利保護不到位，過度縱容仿制藥，那么原研藥廠無法順利回收成本、獲取應有的利潤，會打擊原研藥廠研發動力，最終影響患者利益。而另一方面，在做好專利保護的基礎上，要積極鼓勵仿制藥盡快上市，制定相關的法律，明確仿制藥上市規則。

美國的醫藥研發之所以世界領先，就在于它的法律法規盡力在鼓勵仿制藥和保護原研藥上取得平衡，尤其對原研藥專利保護得十分到位。同時，美國也不會像多數國家一樣對原研藥進行價格管制，人為地壓低藥價，原研藥廠有充分的動力和能力去開發更多藥物。

中國是實行藥品價格管制的國家，對相當多藥物實行指導價管理，這一定程度上會導致藥廠因無法實現合理的利潤而減少供應，甚至停止供應。在中國用于治療甲亢的基礎用藥他巴唑，一瓶100片，可吃一兩個月，定價1.8元。聽起來美好，但因價格被極端壓縮，醫院不愿意開此藥，藥廠沒有利潤，最終放棄生產。2013年，國產他巴唑斷貨，病人只能買貴30倍的進口他巴唑。2010年，北京大學醫藥管理國際研究中心發現，全國共存在284種廉價藥物的短缺現象，這些多數是醫療機構大量使用的常用藥，比如西地蘭注射液、去氧腎上腺素注射液等，如果供應不上，患者只能選擇進口藥替代。

那么，矛盾就出現了，一方面是對原研藥專利保護不力，這將降低原研藥廠研發動力，最終不利于人類福祉；而另一方面，價格高昂的原研藥，讓病人不堪重負。

要解決這一矛盾，首先是要在對原研藥專利保護到位的基礎上，創造合理的制度和環境提高仿制藥廠的研發能力，從而有效地在專利期結束后降低原研藥價。

第二種方法，事實上藥廠追求的是整體利潤，如果能夠提升銷量，那么藥廠是愿意降價銷售的。以中國為例，會以把藥物納入國家醫保目錄作為談判的條件，爭取較低的價格，而一旦納入國家醫保目錄，那么其銷量有巨大的增幅，最終能滿足藥廠的利潤需求。如果一個跨國保險機構能把幾個國家的病人聯合起來，作為共同體跟藥廠談判，那么預計可以取得更低的價格。疾病是沒有國界的，對抗疾病也可以不分國界，這也是《我不是藥神》中所傳達的信念。

20家制藥廠瓜分80%的仿制藥市場

新藥的開發費時費力，顯然只能是少數藥廠寡頭的游戲，瑞士擁有全球最大的藥廠諾華和羅氏，而美國則擁有世界前十大藥廠中的6家。

在仿制藥領域，同樣是20家制藥廠統領著80%的市場。Evaluate Pharma統計顯示，2014年全球仿制藥銷售總額742億美元，前20家仿制藥總計創造了617億美元銷售額。其中，最大的四家分別市場份額分別為：梯瓦（Teva）12%，山德士（Sandoz）11%，邁蘭（Mylan）9%，艾爾建（Allergan）9%。2015年，Teva收購Allergan，市場份額躍升至21%，市場只剩下三個寡頭Teva、Sandoz、Mylan（圖4）。

仿制藥的生產商絕非人們想象中的設備簡陋、衛生條件差、打一槍換一個基地的山寨工廠。恰恰相反，頭部仿制藥廠一般有很大的規模、悠久的歷史和深厚的科研功底。

Teva成立于1901年，現有員工接近5萬名，發跡于以色列，成功于歐美，目前位列世界前十大制藥公司，也是仿制藥第一大廠，2015年營收187億美元。2015年，Teva一共獲得23個ANDA文號，累計獲得超過500個ANDA文號，而待審還有326個；2015年美國PIV ANDA（第四聲明）申請一共58個，而Teva獨自就有25個，接近半壁江山，坐實其仿制藥第一把交椅的稱號。

Sandoz于1886年創立于瑞士，1996年被瑞士諾華藥業并購，員工總數27000人，歐洲和美國是其主要市場，分別占48%與34%營收，2015年營收92億美元。其聚焦于復雜高附加值的藥物生產，主要定位于生物仿制藥，目前生物仿制藥銷售額已占總銷售額50%，在生物仿制藥領域是無可爭議的全球領導者。2019年，全球銷售額前5的生物藥都要到期，而Sandoz都已經做好準備，未來營收會有大幅增加。

雷迪（Dr.Reddy's）是印度最大的仿制藥廠之一，成立于1984年，員工超過15000人，營收過24億美元，仿制藥銷售額占全球2.4%。 雷迪從單一的原料藥業務，通過大量的并購和建立獨立研發部門，轉向多元化仿制藥生產；與此同時成功地由本地、中東南美等非規范市場切入升級到歐美規范市場，僅2016年雷迪就提交了79個ANDA申請和3個NDA申請，而79個ANDA申請中，有18個是首仿藥申請。另一方面，雷迪不再滿足普通仿制藥，而轉向高利潤的首仿藥和生物仿制藥，2002年取得禮來公司的“重磅炸彈”藥百憂解（prozac）首仿權，僅獨占期就帶來了6000萬美元收入。

在發展中國家中，印度和中國是兩個最大的仿制藥生產國。印度出口的藥品，仿制藥占比已達100%，而在中國，95%的藥品批文是仿制藥。事實上論規模，中國的仿制藥工業甚至是印度5倍，然而為什么“世界藥房”的稱號落在印度頭上呢？除了印度原來的專利法不對食品、藥品授予產品專利，不對藥品專利予以保護之外，印度在仿制藥生產中占盡先機；也因為中國仿制藥業雖大但不強，發展無序，問題多且嚴重。

中國仿制藥業的主要問題有三個。首先，對低端原料藥市場的傾斜過重，原料藥污染嚴重且利潤稀薄。事實上，無論是歐美發達市場還是作為“世界藥房”的中低端仿制藥市場印度，都是從中國進口原料藥。中國醫藥工業總產值“十一五”、“十二五”復合增長率分別為23%與15.7%的高速，主要貢獻就來自于原料藥。原料藥生產污染嚴重，并且利潤稀薄。近年來，中國的化學制劑和生物制劑開始有了不錯的發展，但仍需再上一個臺階。

其次，中國仿制藥質量跟原研藥質量相比差距較大。正因為仿制藥質量得不到保證，所以醫院招標藥物，同一種適應癥一般會招兩個藥廠的藥物，其中一個必為原研藥。也正是這個原因，即便原研藥專利已過期，仿制藥大量進入市場，來自國外的原研藥，在定價仍高的情況下，市場份額仍然很大。

中國仿制藥質量差有其歷史與現狀的原因。2007年之前，國家藥監局的批文發放過多，對仿制藥的質量審核過于寬松，目前中國制藥企業多達4700家，集中度很低。大量企業進入競爭并不是問題，問題出在市場自由競爭受阻上。因為藥企是地方納稅大戶，且關系著地方就業，地方政府往往實行地方保護主義，加上醫療系統最重要的藥品購買方——醫院歸屬地方政府管理，醫療往往會選擇地方的藥企作為藥品供應方，劣質藥企難以出清。這也就是中國仿制藥業存在的第三個問題。

不過，2016年，國家正式推行仿制藥一致性評價，參考了美國仿制藥上市的法律法規，目標是通過一致性評價政策，出清劣質仿制藥企，目前仿制藥產業整合正在進行時。

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