GMP中設備設施的確認（驗證）和風險評估分析

姜輝

摘 要：對醫藥行業來說，驗證是企業能夠嚴格按照生產標準進行生產行為的基礎，而驗證文件則是承載和實施GMP的依據。通過驗證行為，企業能夠對影響藥品質量的要素進行嚴格控制，保證藥品質量。對于監管部門來說，驗證能夠為對制藥企業的監管提供途徑和保障。本文將簡要的對GMP的發展進行回顧，并簡要說明驗證過程中的風險分析。重申良好的工程實踐（GEP）。

關鍵詞：GMP；制藥設備設施確認 （ 驗證 ）；風險評估分析；GEP

DOI：10.16640/j.cnki.37-1222/t.2018.13.225

在當今世界，醫藥行業與人類生命健康的聯系愈發緊密，包括美國、WHO、歐盟，以及中國在內的國家，無不要求對企業的制藥設備進行驗證，這一行為也叫做確認。率先應用驗證技術的是美國。其出發點是“通過驗證的途徑確立控制生產過程中的運行標準，通過對驗證狀態的實時監控，進一步控制整個工藝過程，從而確保質量”，隨后，這一行為在全球范圍內被迅速推廣和吸納。回顧驗證的發展歷史，結合現今社會對醫藥行業的檢驗與反思，探討藥品生產管理中風險分析的思路，有利于指導我們國家的GMP貫徹行為。

1 驗證技術在制藥行業的引入、應用與發展

上世紀70年代，美國食品藥品監督管理局提出了藥品生產質量保證的概念，即驗證。隨后迅速被國際社會所接納并日益完善，如今，驗證成了GMP規范中必不可少的重要組成部分。目前，對與制藥設施的驗證，實際上是依照設計要求和功能要求，并大量的對安裝操作工作進行鑒定的基礎上進行的。這樣會產生處大量的數據和文件，在實際生產過程中，工作人員翻閱這樣數量龐大的文件會有諸多不便，進而導致這些數據和文件無人問津。在驗證工作出于萌芽階段的七八十年代，該行業的從事者認為當時的大數據文件過于繁瑣，并對其真實性有所懷疑，經過一段時間的檢驗，人們意識到，這樣的文件很難對實際生產工作提供幫助，為了保證藥品質量，必須建立一套更為先進的驗證體系。

進入21世紀之后，美國食品藥品監督管理局提出了一個以風險評估為基礎的質量保證概念PAT。從本質上來說，PAT是一種將對病人風險調整的方法轉接應用到藥品質量控制的系統上，從而建立一種能進行科學化的風險分析的藥品質量監督保證機制。這樣，面對和適應這種全新的機制成了政府藥品管理部門和制造業的一個共同任務。由于深受文件生產的毒害，美國食品藥品監督管理局的這一倡導很快得到了國際同行業的積極響應。2001 年的 3月，ISPE公布了一篇關于制藥工程新設施以及設施改造指南的“試車和確認”。隨后，ISPE發表了一份題為“21 世紀以風險分析為基礎的確認”的白皮書。

2 風險評估分析

這份白皮書的目的就是改變當時依照大量數據文件進行生產的情況，把驗證的重點工作放在產品質量上來。同時，這份白皮書還進一步重申了GEP和 IQ/OQ 以及 PQ 自然的內在聯系。值得注意的是，GMP 中的確認所覆蓋的設備范圍是與制藥工藝有關的設備和設施。GEP所覆蓋的則是所有的設施和設備，顯而易見，GMP所覆蓋的設備和設施是GEP的一個部分。所以，使用 GEP 文件作為確認文件原則上是可行的。隨著人們對確認進行不斷了反思，人們正式提出了引入風險的概念。

我國的驗證工作主要從九十年代開始，在對國外傳入的方法進行吸納總結的基礎上，結合我們醫藥行業實際，進行了相應的改良。隨著我們加入國際貿易組織，我國成品藥的出口正在擴大，接受國外的 GMP檢驗也是必不可少的，研究以風險評估為基礎的確認，不僅對我們企業的出口醫藥產品有很強的現實意義，同時對內銷醫藥產品實施GMP 也有一定的指導意義。

驗證工作是以風險分析為基礎的，在開展這項工作時，我們的工程師必須擺脫文件生產式陋習，同時，也需要進一步加強專業技能的學習，精益求精，做好設備設施和制藥生產工藝把控風險的能力。具體表現為：

（1）必須要重視那些能夠影響產品質量的問題。認真藥品的生產工藝中技術要求，嚴格控制影響質量的參數。著重控制好影響產品質量的工藝參數、功能和設計數據等。

（2）要重視工藝的用戶要求，在此基礎上兼顧設備或系統所提出的要求。

（3）使用風險評估、工藝開發以及實驗性的設計來定性關鍵數據、功能和關鍵工藝參數。

（4）能用于定義正式的“確認數據”的，只能是關鍵的工藝參數。這些關鍵的工藝參數具體包括：具體的控制功能或設計數據。這些數據能夠影響生產的方方面面，如日常的消毒殺菌或生產的能力，甚至會影響產品的安全和質量的行為。

（5）所有的活動必須是有助于生產能力的提升。我們不能僅僅做那些符合規定的面子工程，而要切實的在產品和操作的安全性、可行性、簡潔性上下功夫。在我們政策制定以及生產活動中，我們要盡量減少和避免那些流于那些紙面上的作業。

（6）提交有關風險的評估。根據設備和系統類型的不同 （專業定制的、功能特殊的、工藝復雜的等 ），我們必須對他們予以不能程度的重視，以保證設備的質量以及生產過程中的安全性。要基于問題的風險分析，采用確定如何把良好的工程實踐應用到某個指定項目中的那種方法。

（7）有價值的文件。文件的主要價值是用于活動的控制，因而我們必須保證文件的真實性和準確性，同時避免無關數據的收集。考察文件是否合格，應該基于它是否能夠指導具體的生產時間，是否有技術價值。

（8）合理的對待設備制造廠的文件。如果制造廠的文件能夠清楚的已經對某項目進行了測試，且測試結果真實有效，那么，我們可以將這些文件采納。當然，這要確認該制造廠是否有合適的資質。

（9）制訂好測試計劃。對測試要進行周密的規劃，最好將測試次數控制在一次，除非該設施有明確的后續測試要求和說明。

（10）鼓勵改革創新。所有的生產活動都是其獨特性，不能一概而論，因此，要對所處情況做出針對性的判斷，生產前的計劃要有靈活性，不能一成不變，生搬硬套。不能一味地追求標準化，要具體問題具體分析。

3 結束語

驗證是GMP的基礎，它證明了藥品質量生產過程中的風險得到了有效的控制，從而使藥品質量管理體系的運行得到了有效的支撐。筆者認為，確認和驗證的科學性和有效性，必須體現在對藥品質量和生產能力的專注上，不能僅僅為了應付法律法規。驗證體系的建立，使我們醫藥行業的生產能夠有章可循，按章辦事。