新疆地區(qū)漢族和維吾爾族及哈薩克族原發(fā)性高血壓病患者血清轉(zhuǎn)化生長因子β1影響因素研究

唐瑞，張俊仕，劉海明，李海俠，閆菲，張雅玲，徐新娟*

有研究顯示，高血壓的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）密切相關(guān)［1］，隨著高血壓靶器官損害的加重，血漿TGF-β1水平逐漸升高［2-3］。我國新疆地區(qū)漢族、維吾爾族、哈薩克族人群原發(fā)性高血壓病的患病率及高血壓靶器官損害的發(fā)生率均存在差異［4］。本研究通過檢測于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高血壓科住院的漢族、維吾爾族、哈薩克族原發(fā)性高血壓病患者血清TGF-β1水平，分析其與一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的相關(guān)性，驗(yàn)證并探究3個民族原發(fā)性高血壓病患者血清TGF-β1水平影響因素的差異，為不同民族原發(fā)性高血壓病患者及其靶器官損害的早期預(yù)防及診斷提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2014年9月—2016年5月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高血壓科住院的原發(fā)性高血壓病患者271例。

1.2 入選、排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：漢族、維吾爾族及哈薩克族明確診斷為原發(fā)性高血壓病的患者，原發(fā)性高血壓病診斷符合《中國高血壓防治指南2010》［5］的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有繼發(fā)性高血壓，糖尿病，冠狀動脈性心臟病，動脈硬化，其他器質(zhì)性心臟病，心功能不全，嚴(yán)重的血管病變，急、慢性肝病，原發(fā)性腎臟病，惡性腫瘤及自身免疫性疾病者；有特殊藥物使用史（包括長期應(yīng)用利尿劑、他汀類藥物、糖皮質(zhì)激素、醛固酮、黃體酮、雌激素、非甾體抗炎藥、甲炥烷、四環(huán)素、甲基多巴等）；入選前1個月內(nèi)有過感染、創(chuàng)傷、手術(shù)史。

1.3 分組情況 根據(jù)民族將研究對象分為漢族（129例）、維吾爾族（70例）、哈薩克族（72例）。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般資料 收集患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血壓（Korotoff法測右上肢血壓，取3次平均值）、心率、高血壓病程資料，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 患者禁食8 h后次日清晨空腹抽取靜脈血6 ml，取3 ml檢測總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖、同型半胱氨酸、尿素氮、肌酐、血清胱抑素C水平，計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）〔計(jì)算公式如下：eGFR=78.64× 血 清 胱 抑 素 C-0.964［5］〕。 取 剩 余 3 ml靜脈血，1 000 r/min離心20 min，離心半徑15 cm；取上清液100 μl，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法（ELISA法）測定OD值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，求得方程代入OD值計(jì)算各標(biāo)本水平。留尿檢測尿鉀、尿鈉、尿微量清蛋白水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，組間分析先進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，方差齊采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；方差不齊采用秩和檢驗(yàn)，組間兩兩比較時(shí)將α值設(shè)為0.017，使用Bonferroni法。正態(tài)分布數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。多因素分析采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3個民族患者的性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、心率、高血壓病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。入選患者均為初診患者，260例入選患者未用藥物治療，11例患者不規(guī)律服用降壓藥（藥名不確切，95例患者已知服用尼群地平）。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 3個民族患者總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖、同型半胱氨酸、尿素氮、尿微量清蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與漢族患者比較，維吾爾族和哈薩克族患者的肌酐水平降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；漢族和哈薩克族患者血清胱抑素C、TGF-β1水平較維吾爾族患者降低，eGFR較維吾爾族患者升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與漢族和維吾爾族患者比較，哈薩克族患者的尿鈉/尿鉀降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.3 血清TGF-β1水平與其他觀察指標(biāo)相關(guān)性分析漢族患者血清TGF-β1水平與收縮壓、舒張壓、心率呈正相關(guān)（r=0.216，P=0.014；r=0.236，P=0.007；r=0.194，P=0.027）；維吾爾族患者血清TGF-β1水平與肌酐、血清胱抑素C、尿微量清蛋白水平呈正相關(guān)（r=0.429，P＜0.001；r=0.446，P＜0.001；r=0.446，P＜0.001），與eGFR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.446，P＜0.001）；哈薩克族患者血清TGF-β1水平與三酰甘油、空腹血 糖 水 平 呈 正 相 關(guān)（r=0.446，P＜0.001；r=0.384，P=0.001）。

表1 3個民族患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information among the three ethnic groups

表2 3個民族患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（x±s）Table 2 Comparison of laboratory indices among the three ethnic groups

2.4 多元線性回歸分析 以不同民族患者血清TGF-β1水平為因變量，以3個民族間有差異的觀察指標(biāo)為自變量（均為連續(xù)性變量），進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，漢族患者TGF-β1水平與舒張壓相關(guān)（β=0.216）；維吾爾族患者血清TGF-β1水平與血清光抑素C水平（β=0.531）、eGFR（β=-0.448）、尿微量清蛋白水平（β=0.603）相關(guān)；哈薩克族患者血清TGF-β1水平與三酰甘油（β=0.469）、空腹血糖（β=0.248）、肌酐（β=0.315）水平及尿鈉/尿鉀（β=0.528）相關(guān)（P＜0.05，見表3）。

表3 3個民族患者血清TGF-β1水平與其他觀察指標(biāo)多元線性回歸分析Table 3 Multivariate linear regression analyses of serum TGF-β1 and other indices among the three ethnic groups

3 討論

既往研究表明，高血壓患者血清TGF-β1水平高于正常人群［6-8］，且血清TGF-β1水平與高血壓腎損害有關(guān)［9］。在高血壓腎損害的過程中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）被激活，產(chǎn)生Ang Ⅱ增多，促進(jìn)TGF-β1 mRNA的表達(dá)［10］。TGF-β1和RAS相互調(diào)節(jié)［11］，TGF-β1能刺激腎小球旁細(xì)胞釋放腎素，后者使Ang Ⅱ形成增加和血壓升高，同時(shí)高水平的TGF-β1可導(dǎo)致腎小球系膜增生、細(xì)胞外基質(zhì)積聚、間質(zhì)纖維化和腎功能減退［12］。

3.1 血清TGF-β1水平與舒張壓的關(guān)系 本研究相關(guān)性分析及多元線性回歸分析結(jié)果均顯示，漢族原發(fā)性高血壓病患者血清TGF-β1水平與舒張壓相關(guān)，舒張壓的升高對血管壁的切應(yīng)力增加，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)和功能的損傷，啟動炎性反應(yīng)，使內(nèi)皮受損，從而引起TGF-β1等細(xì)胞因子的釋放增加［13］。TGF-β1不僅刺激細(xì)胞外基質(zhì)合成，減少其降解，誘導(dǎo)血管中層平滑肌細(xì)胞增生與肥大，刺激成纖維細(xì)胞增生和成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化，引起高血壓血管損傷部位血管重塑；還可增加腎臟近球細(xì)胞腎素釋放，有助于血管緊張素Ⅱ生成增加；而血管緊張素Ⅱ反過來又促進(jìn)TGF-β1 mRNA 的表達(dá)［9］。

3.2 血清TGF-β1水平與血清胱抑素C水平、eGFR、尿微量清蛋白水平的關(guān)系 本研究多元線性回歸分析結(jié)果顯示，維吾爾族患者血清TGF-β1水平與血清胱抑素C水平、eGFR、尿微量清蛋白水平相關(guān)。高血壓腎損害導(dǎo)致血清TGF-β1水平升高的主要原因可能為：（1）高血壓腎損害時(shí)氧化應(yīng)激水平增加，而氧化應(yīng)激可導(dǎo)致機(jī)體多種病理改變，間接導(dǎo)致血清TGF-β1水平增加［14］；（2）高血壓腎損害過程中RAS被激活，血管緊張素Ⅱ刺激TGF-β1 及其m-RNA的表達(dá)，從而使血清TGF-β1水平升高［9］；（3）由于患者血壓升高，導(dǎo)致滲透壓升高，使前體TGF-β1轉(zhuǎn)化成活性TGF-β1增多［15］；（4）高血壓進(jìn)展出現(xiàn)腎損害時(shí)，腎小球內(nèi)高灌注、高壓力、高濾過狀態(tài)使血管內(nèi)皮承受著較高的壓力和切應(yīng)力，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而引起TGF-β1等細(xì)胞因子的釋放［16］。因此，通過測定血清TGF-β1水平有助于檢測和判斷高血壓腎損害的病理進(jìn)程，其可作為評價(jià)抗高血壓腎臟靶器官損害的指標(biāo)之一［17］。

3.3 血清TGF-β1水平與三酰甘油、空腹血糖、肌酐水平及尿鈉/尿鉀的關(guān)系 本研究多元線性回歸分析結(jié)果顯示，哈薩克族患者血清TGF-β1水平與三酰甘油、空腹血糖、肌酐水平及尿鈉/尿鉀相關(guān)。既往研究表明尿鈉/尿鉀與血壓直接相關(guān)［18］。高鈉、低鉀會導(dǎo)致腎素血管緊張素、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，腎組織血管緊張素受體表達(dá)增加，TGF-β1生成增加［19］。而哈薩克族高血壓患者鈉鉀比例協(xié)調(diào)可能有助于降低血壓［20］。其次，高血糖導(dǎo)致血管微循環(huán)功能性改變、內(nèi)皮損傷，TGF-β1等細(xì)胞因子的釋放增加。糖基化終末產(chǎn)物能刺激TGF-β1合成并導(dǎo)致腎小球細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)增加［21］。高甘油三脂血癥與腎損害之間的密切聯(lián)系早已被國內(nèi)外許多學(xué)者所證實(shí)，高脂引起脂質(zhì)過度沉積，誘導(dǎo)腎固有細(xì)胞活化、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化和單核/巨噬細(xì)胞浸潤，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子（如TGF-β1）［22］。但本研究發(fā)現(xiàn)哈薩克族患者血清TGF-β1水平升高與腎損害無相關(guān)關(guān)系，而鈉鉀比例失衡、高血糖、高甘油三脂血癥均會導(dǎo)致腎損害。因此，對于哈薩克族患者更應(yīng)注重鈉鉀代謝及血脂、血糖的綜合控制。

綜上所述，維吾爾族患者血清TGF-β1水平與血清胱抑素C水平、eGFR、尿微量清蛋白水平獨(dú)立相關(guān)，維吾爾族原發(fā)性高血壓病患者可能會率先出現(xiàn)腎臟損害，對其更應(yīng)注重腎臟保護(hù)；而漢族原發(fā)性高血壓病患者血清TGF-β1水平與血壓相關(guān)，哈薩克族原發(fā)性高血壓病患者三酰甘油、空腹血糖、肌酐水平及水鹽平衡與血清TGF-β1水平相關(guān)。對于原發(fā)性高血壓病的治療應(yīng)采取多重危險(xiǎn)因素干預(yù)策略，積極控制血壓、血糖、血脂水平及維持水鹽平衡，綜合控制高血壓及腎損害的發(fā)生、發(fā)展［23-26］。但因樣本量及入院患者生活區(qū)域的限制，不同民族間影響因素及差異性有待進(jìn)一步探究完善。

作者貢獻(xiàn)：唐瑞進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理，撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；張俊仕、劉海明、李海俠、閆菲、張雅玲進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；徐新娟進(jìn)行文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。