進口化學仿制藥技術轉讓路徑分析

閆雙雙

摘 要：近年，國內藥企與國外藥企或研發機構合作增多，通過引進國外技術迅速豐富企業產品線。本文對進口化學仿制藥技術轉讓至中國境內的幾種路徑進行分析，包括已有《進口藥品注冊證》的藥品通過“518號文件”、近期出臺的生產場地變更意見稿進行技術轉讓，境內企業引進技術進行申報。

關鍵詞：進口化學仿制藥；技術轉讓；場地變更；仿制藥

1 按518號文件技術轉讓

1.1 法規依據

《藥品技術轉讓注冊管理規定》（簡稱“518號文件”）第九條“屬于下列情形之一的，可以申請藥品生產技術轉讓：（三）已獲得《進口藥品注冊證》的品種，其生產技術可以由原進口藥品注冊申請人轉讓給境內藥品生產企業。”

1.2 技術轉讓過程中需重點關注的要求

518號文件要求技術轉讓過程中一些條件應保持一致：

（1）受讓方的藥品處方、生產工藝、生產主要設備和條件、質量標準、生產中質量控制方法等應當與轉讓方一致，不應發生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產工藝和工藝參數等影響藥品質量的變化。

（2）受讓方的生產規模應當與轉讓方的生產規模相匹配，受讓方生產規模的變化超出轉讓方原規模十倍或小于原規模十分之一的，應當重新對生產工藝相關參數進行驗證，驗證資料連同申報資料一并提交。

（3）直接接觸藥品的包裝材料和容器一般不得變更。

1.3 是否需進行臨床試驗

518號文件未明確何種情形需要開展臨床試驗，在文件中提到“需要進行臨床試驗的，發給《藥物臨床試驗批件》”。

1.4 按518號文件技術轉讓流程

（1）轉讓雙方進行技術交接，受讓方進行工藝驗證/藥學研究。

（2）受讓方申報總局審評中心。

（3）技術審評。

（4）必要時，國家局發臨床試驗批件，受讓方需開展臨床試驗，若無需開展臨床試驗，審評通過后，發補充申請批件。

2 按藥品生產場地變更意見稿進行技術轉讓

2.1 法規依據

2017年10月17日總局辦公廳公開征求《藥品生產場地變更簡化注冊審批管理規定（征求意見稿）》及《藥品生產場地變更研究技術指導原則（征求意見稿）》意見；2018年3月21日總局發布《藥品生產場地變更注冊審批管理規定（征求意見稿）》。意見稿將藥品技術轉讓劃歸至藥品生產場地變更的范疇，該意見稿實施后518號文件將廢止。

2.2 變更類別

依據2017年意見稿附件2，無菌制劑的技術轉讓屬重大變更，普通非無菌制劑屬中度變更的可能性較大。對于重度變更，意見稿中要求結合藥品特性，必要時需考慮是否進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。因此對于微乳、緩控釋等特殊制劑的技術轉讓，有可能要求進行臨床試驗。

（參考2008年《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》對進口藥品產地變更的要求：對于全身給藥的緩釋/控釋等特殊制劑、治療窗窄和治療指數低的藥物的普通口服固體制劑，由于變更藥品生產的產地可能對藥品產生較顯著的影響，需進行比較全面的研究和驗證工作，需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗。其他制劑則一般不需要進行生物等效性研究。如申請免除生物等效性研究，應有充足的理由和依據，進行翔實的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。）

國家局鼓勵申請人在開展生產場地變更前就可比性研究方案設計等內容與藥品審評單位進行溝通交流。

2.3 限制條件

2.3.1 質量等同性原則

依據2017年意見稿附件2，生產場地變更前后的藥品質量應當等同，一般情況下，生產場地的變更不應改變藥品的處方工藝、藥品標準，新場地的藥品原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應與原場地保持一致，通過對變更前后藥品關鍵工藝控制參數的對比研究和分析，判定變更前后藥品質量是否等同，必要時需進行等效性研究。

2.3.2 參比藥品的選擇

依據2017年意見稿附件2，對于化學藥品，作為生產場地變更前后質量對比的參比藥品，新藥應采用變更前生產的藥品，仿制藥應采用原研藥品，需關注生產場地變更后生產的產品與參比藥品臨床是否等效。變更前已完成與原研藥品質量一致性評價的藥品，可被采用作為質量對比研究的參比藥品。

2.3.3 關于關聯變更

依據2017年意見稿附件3，藥品生產場地變更前后藥品處方、生產工藝、生產規模等應當保持一致，不應發生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產工藝、工藝參數等影響藥品質量的變化。

如有提高藥品質量，并有利于控制安全性風險的關聯變更，應當按照相關的規定和技術指導原則進行研究，并按《藥品注冊管理辦法》有關規定報補充申請。

2.4 流程

對于中度變更，申請人向國家局遞交申請，30個工作日內無異議即可實施變更，對于重大變更，需要國家局審批后方可實施。

2.4.1 藥品生產場地變更-中度變更流程

轉讓雙方工藝交接-受讓方藥學研究/工藝驗證-受讓方向省所送檢3批樣品-受讓方申報國家局審評中心-30日內無異議即可實施。

2.4.2 藥品生產場地變更-重大變更流程

該流程與按518號文件進行技術轉讓基本一致，在征求意見稿中明確中度、重大變更需向省藥檢所報送3批樣品檢驗。

3 引進技術申報4類仿制藥

普通口服固體制劑在穩定性期間同時開展BE試驗計，對于微乳類特殊制劑，審評中心曾發布電子刊物提出開展臨床試驗。

普通口服固體制劑研發-申報流程：工藝交接/驗證-藥學研究/BE試驗-申報國家局-技術審評-審批發件。