三消內障方聯合雷珠單抗玻璃體腔注射治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

羅繼紅 ，吳克虎 ，卻瑾 ，李杜軍

糖尿病性黃斑水腫 （diabetic macular edema,DME）是糖尿病患者較常見的微血管并發癥之一，常導致視物模糊不清，視力顯著下降，嚴重威脅著糖尿病患者的生活質量[1]。在以往傳統的治療方法中，黃斑區局部視網膜激光光凝、曲安奈德（triamcinoloneacetonide,TA）玻璃體腔注射等治療方法均存在一定局限性，隨著對DME發病機理的不斷深入研究，發現抗血管內皮生長因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物對DME有較好的效果[2]，為了更好的改善患者視力及眼部并發癥，我們采用自制中藥三消內障方口服聯合雷珠單抗玻璃體腔注射治療DME患者，現將結果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2016年1月—2016年12月在湖北省中醫院眼科及湖北省中醫藥研究院眼科DME住院患者中，篩選出氣陰兩虛證患者78例（78只眼）。該臨床試驗已通過醫院倫理委員會批準，所有受試者均予以告知并簽署知情同意書。

糖尿病性局灶性黃斑水腫診斷標準 參照文獻[3]中的診斷標準。

氣陰兩虛證型標準[4]視力下降，或眼前有黑影飄動，眼底可見視網膜、黃斑水腫，視網膜滲出等；面色少華，神疲乏力，少氣懶言，咽干，自汗，五心煩熱，舌淡，脈虛無力。

納入標準 （1）年齡38～75歲。 （2）糖尿病病程8～12年。（3）符合糖尿病性視網膜病變重度非增殖期及增生早期臨床表現，即每象限視網膜內出血大于或等于20個出血點，或者至少2個象限已有明確的靜脈串珠樣改變，或者至少1個象限視網膜內微血管異常；出現視網膜新生血管或視盤新生血管。（4）符合糖尿病性局灶性黃斑水腫的診斷標準。（5）中醫辨證為氣陰兩虛證。（6）能夠接受雷珠單抗注射及中藥口服等治療并簽署知情同意書。

排除標準 （1）嚴重心腦血管疾病史、肝腎功能不全者；（2）高血壓、高血糖控制不佳者；（3）眼部外傷史、青光眼及內眼手術史患者；（4）合并有葡萄膜炎、玻璃體及視網膜病變導致黃斑水腫的患者；（5）服用其它中藥治療的患者；（6）無法配合完成治療，在治療結束前自行離組者。

1.2 分組治療

將納入患者隨機分成治療組及對照組各39例。兩組均予玻璃體腔內注射雷珠單抗0.5 mg，注射操作由同一組醫師施行。完成玻璃體腔注射后，治療組口服“三消內障方”中藥煎劑治療。其基本方為：黃芪20 g，黨參 15 g，白術 12 g，當歸 15 g，半夏 12 g，茯苓12 g，枳實 12 g，竹茹 10 g，陳皮 12 g，山茱萸 12 g，川芎 12 g，赤芍 12 g，熟地黃 15 g，炮山甲 6 g，酒大黃10 g，桃仁 12 g，紅花 10 g，土鱉蟲 10 g。每日 1 劑，水煎至300 ml，分兩次飯后溫服，連續服用1個月。對照組僅作隨訪觀察。兩組觀察期間均予控制血糖等內科常規治療。

1.3 觀察指標

在注射前、注射后1個月檢查最佳矯正視力（標準對數視力表），并用光學相干斷層掃描（OCT）（德國海德堡）測量黃斑中心視網膜厚度（central macular thickness,CMT）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0統計軟件對數據進行統計學分析，計量資料以xˉ±s表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

治療組 39 例（39 只眼），男 20例（20只眼），女19例（19只眼）；年齡 40～74 歲，平均 58.4 歲；糖尿病病程8～18年，平均13.6年；視力4.1±3.7；CMT（485±195）μm。對照組 39例（39只眼），男 22例（22只眼），女 17 例（17 只眼）；年齡 38～75 歲，平均 57.8歲；糖尿病病程8～18年，平均14.1年；視力4.2±3.7；CMT （483±204） μm。 兩組患者一般情況及基線水平差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 視力比較

如表1所示，治療前兩組視力水平相當 （P>0.05），治療1個月后兩組視力均較治療前有一定程度的提高，治療組好于對照組（p＜0.05）。

2.3 黃斑厚度比較

表1 兩組DME患者治療前后最佳矯正視力比較

表1 兩組DME患者治療前后最佳矯正視力比較

注：標準對數視力。組內與治療前比較采用配對t檢驗，組間同期比較采用兩獨立樣本t檢驗 DME：糖尿病性黃斑水腫

組別 眼數(只) 治療前 治療后1個月 t值 P值治療組對照組39 39 4.1±3.7 4.2±3.7 4.8±4.0 4.3±4.2 2.741 1.056 0.035 0.298 t值 P值1.546 0.158 1.328 0.023

如表2所示，治療前兩組DME眼CMT差異無統計學意義（P>0.05），治療1個月后，兩組DME眼CMT均較前降低，治療組改善明顯（p＜0.05），數值低于對照組（p＜0.05）。

表2 兩組DME患者治療前后黃斑中心視網膜厚度比較（，μm）

表2 兩組DME患者治療前后黃斑中心視網膜厚度比較（，μm）

注：組內與治療前比較采用配對t檢驗，組間同期比較采用兩獨立樣本t檢驗 DME：糖尿病性黃斑水腫

2.512 0.049 0.026 0.325 t值P值組別 眼數(只) 治療前 治療后1個月 t值 P值治療組對照組39 39 485±195 483±204 283±112 346±134 3.101 1.011 0.301 0.512

2.4 二次注射情況比較

首次注射1個月后，治療組需再次注射者19只眼 （19/39，48.72%），對照組需再次注射26只眼，（26/39，66.67%），組間差異無統計學意義（χ2=2.574，P=0.109）。

3 討論

糖尿病性黃斑水腫（DME）是糖尿病患者比較常見的，并且也是嚴重危害其視力的并發癥之一，主要分為局限性和彌漫性兩種，患者可表現為視物模糊不清，視力下降明顯，視物重影變形，自覺中心暗點等[5]。因為DME發病是多個致病因素參與的復雜過程，目前尚未發現有效的治療手段，在廣泛應用抗VEGF藥物之前，球內注射曲安奈德（TA）是比較常見的治療手段，TA具有抗炎、抑制細胞增生及抗新生血管生成等作用，玻璃體腔內注射可以有效地減輕水腫，提高視力，一般多配合視網膜激光光凝治療，雖然可以降低大部分患者視力進一步下降的風險，但是有部分患者在治療早期可能會出現病情的加重，甚至會隨著時間的推移出現視網膜瘢痕，引起視野丟失及黃斑區網膜功能的減退[6]。TA球內注射遠期療效不佳，易復發，需多次注射且眼內注射并發癥較多，限制了其在臨床中的應用。

有文獻報道DME患者玻璃體內的VEGF濃度明顯升高，造成毛細血管內皮細胞損傷，同時還可以調節炎性細胞因子誘導慢性炎癥反應，從而破壞血-視網膜屏障，因此近年來抗VEGF藥物（雷珠單抗、康柏西普等）逐漸成為DME的首選治療。抗VEGF藥物玻璃體腔內注射不僅直接抑制眼內新生血管的生成及控制炎癥反應，還能降低血管的通透性，改善循環，減輕黃斑水腫。目前最推崇的治療方案是先每個月1次連續3個月的球內注射治療，再根據病情隨訪按需給藥[7]。但是該方案存在治療后部分患者療效不理想、病情復發、需多次注射及費用較高等缺點，因此如何優化治療方案，減少重復注射次數，最大程度保持或改善患者視功能成為臨床研究的關注點。

糖尿病患者以氣陰兩虛證多見，糖尿病性黃斑水腫屬于中醫“消渴內障病”范疇，一般認為由痰、瘀所致。脾主運化，為后天之本，生痰之源，具有統攝血液之功。脾氣虛則血失攝納而妄行脈外致使出血；氣行血行，氣虛而郁，致使血行失其鼓動不暢而瘀；瘀血積內加之脾虛生痰，痰瘀互結而致增殖改變。陰血為全身濡養之本，血虛陰虧而致血行滯緩而生瘀，瘀血內積可使血溢脈外，血虛失養，組織代謝失常，以致新生血管增生，瘀血內結，遇痰則“固”，以致形成增殖。故爾，糖尿病性黃斑水腫為脾氣、陰血雙虧，痰濕、瘀血互結而成。治療上應健脾益氣化痰，養血活血散結，故我們以此法擬定三消內障方，由歸脾湯、溫膽湯、四物湯、抵擋湯四方化裁而來。以黃芪、黨參益氣健脾，當歸、川芎養血活血之品共為君藥，以治療疾病根本；以熟地黃、山茱萸、赤芍益陰養血，白術、茯苓健脾化濕之品為臣藥，以增加君藥之力；以桃仁、紅花、土鱉蟲、炮山甲化瘀通絡、軟堅散結之品為佐藥，以去其“標”；以陳皮、半夏、竹茹、枳實、酒大黃化痰行氣消積之品為使藥，以助藥效上行，氣血同調，標本兼治，以達治本之效。我們在這次臨床療效觀察中發現三消內障方配合雷珠單抗球內注射治療可以有效改善視功能，并可減少部分患者的注射次數。本次臨床療效觀察后續隨訪時間較短，樣本數據較小，后續療效尚不明確，更為客觀的評價尚待大樣本長時間的隨訪數據。