低分子肝素對重癥慢性阻塞性肺疾病急性加重伴呼吸衰竭病人血栓彈力圖的影響

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是指慢性阻塞性肺疾病(COPD)病人病情出現超越日常狀況的持續惡化,并需改變COPD的日常基礎用藥,通常指病人短期內咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重,痰量增多,呈膿性或黏膿性,可伴發熱等炎癥明顯加重的表現。一個COPD病人平均每年要經歷多達1.7次的急性加重,當病人基礎肺功能惡化,出現呼吸衰竭,對AECOPD病人來說可能就是致命的。AECOPD 主要累及肺臟,但也可引起全身(或稱肺外)的不良效應。AECOPD病人具有高凝狀態(hypercoagulability state, HCT)或血栓前狀態(prethrombotic state,PTS),因此,AECOPD的抗凝治療已逐漸在臨床上展開。本研究通過對重癥AECOPD伴呼吸衰竭病人進行低分子肝素抗凝治療,觀察病人血栓彈力圖(thromboela-stogram,TEG)及D-二聚體、脫機時間、血氣分析、急性生理與慢性健康評分(APACHE Ⅱ)等的變化,并與常規治療進行分析對比,評價低分子肝素抗凝治療對重癥AECOPD伴呼吸衰竭病人的治療效果。

1 對象和方法

1.1 研究對象 收集2014年12月至2016年6月本院EICU收治的需行有創機械通氣的AECOPD病人共48例,隨機分為2組,其中低分子肝素治療組24例,男17例,女7例,年齡52～91歲,平均(72.89±8.55)歲,病程12～30年;對照組24例,男16例,女8例,年齡55～88歲,平均(75.95±8.75)歲,病程10～25年。2組病人性別、年齡、病情嚴重程度差異無統計學意義。入選病例均符合下列條件:有COPD病史多年,COPD診斷符合中華醫學會呼吸學會 2011年制定的《慢性阻塞性肺疾病診療規范》(2011年版)診斷標準;伴有呼吸衰竭需行有創機械通氣、痰量增加、痰變膿性。排除標準:住院7 d內出院或死亡的病人;既往有肺栓塞,靜脈或動脈血栓病史;在采血前15 d內應用抗凝藥物(如阿司匹林、肝素、華法林等)者;未控制的高血壓病人;有近期手術史及其他出血性疾病史禁用抗凝藥物病人;存在凝血機制障礙者;嚴重肝、腎功能障礙者;低分子肝素過敏者。研究對象均已簽署知情同意書,本研究經過醫院倫理委員會同意。

1.2 方法 對照組行氣管插管有創機械通氣,按AECOPD治療指南給予抗生素抗感染,氨溴索祛痰,支氣管擴張劑平喘,調節酸堿失衡和電解質紊亂,改善心肺功能,營養支持等治療。治療組在對照組的治療基礎上加用低分子肝素鈣4100 U靜脈持續泵入,1次/d,持續7 d,療程結束后繼續給予口服抗凝劑。低分子肝素泵以低分子肝素鈣4100 U+48 mL生理鹽水配成,以2 mL/h的速度持續泵入。收集病人的性別、年齡、病因等資料,同時進行APACHE Ⅱ評分;記錄病人有創通氣時間,并采集病人第1天及第7天的血液檢測D-二聚體(正常值<0.5μg/mL),以血氣分析儀(IL GEM Premier 3000)分析檢測pH、動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2),采用血栓彈力圖儀(TEG5000)檢測病人的凝血因子反應時間(正常值范圍5～10 min)及血栓彈力圖纖維蛋白原反應時間(正常值范圍1～3 min)。

2 結果

2.1 2組凝血功能比較 治療前2組凝血因子反應時間均低于正常值,纖維蛋白原反應時間和D-二聚體水平均高于正常值。治療7 d后,治療組凝血因子反應時間顯著高于對照組,纖維蛋白原反應時間及D-二聚體水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 2組血氣分析結果及APACHEⅡ評分比較 治療前2組差異無統計學意義,治療7 d后,2組pH、PaO2、PaCO2均較治療前改善,APACHE Ⅱ評分較治療前降低,且治療組pH、PaO2、顯著高于對照組;PaCO2、APACHE Ⅱ評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3 2組機械通氣時間比較 治療組呼吸機使用時間為(5.73±1.61)d,少于對照組的(7.78±2.05)d,差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 2組病人治療前后凝血功能的比較

注：與第1天比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

表2 2組病人治療前后血氣分析指標及APACHE Ⅱ評分比較

注：與第1天比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

3 討論

當COPD病人因感染處于急性加重期時,病人出現低氧血癥和二氧化碳潴留,其血液處于高凝或血栓前狀態,易形成肺細小動脈血栓,導致不良預后,甚至死亡。而且COPD病人多為老年病人,常伴有糖尿病及其他心腦血管性疾病等,其血液流變學及凝血功能變化顯著,常處于高凝狀態。王辰等[1]對COPD死亡病例進行解剖,發現肺細小動脈內所見血栓多為原位血栓形成,而非血栓栓塞。因此,COPD病人特別是重癥AECOPD病人血液存在著血液高凝傾向,處于血栓前狀態。

目前臨床上較為常用的一些凝血檢測項目,如彌漫性血管內凝血(DIC)全套、凝血因子含量測定等在一定程度上存在敏感性、特異性不足的問題,它們均只能檢測出凝血機制的某一階段或組分,對血小板的作用及纖溶過程無法評估。TEG是用全血作為測試樣本的止凝血試驗,是一種從血小板聚集、凝血、纖溶等整個動態過程來監測凝血過程的分析儀。TEG以高嶺土或組織因子作為激活劑,血液凝固啟動后,儀器自動監測從起始纖維蛋白的形成、纖維蛋白、血小板栓子的形成到血塊溶解的全過程,產生近20個參數,最常用和重要的為凝血因子反應時間、纖維蛋白原反應時間、Angle、MA(mm)值、纖溶指標,LY30等。本試驗選擇測定TEG凝血因子反應時間、纖維蛋白原反應時間及臨床常用的D-二聚體來判斷病人的高凝狀態。凝血因子反應時間為從血液樣本放入小杯至TEG描記幅度達2 mm 的時間,即第1塊有意義的可檢測到的血凝塊形成,正常值范圍為5～10 min,代表纖維蛋白開始形成的時間,與凝血因子和內源性凝血系統有關,主要反映的是凝血因子的質與量。纖維蛋白原反應時間為形成一穩固的血凝塊所需要的時間,正常值范圍為1～3 min,代表纖維蛋白形成和交連導致血栓形成后獲得固定的彈性黏度所需時間,可評估血凝強度到達某一水平的速率[2]。

本研究選擇低分子肝素作為重癥AECOPD病人的抗凝治療藥物的原因考慮如下:低分子肝素能夠抑制凝血酶激活,對血小板的聚集有抑制作用,能夠抑制暫時性血小板凝塊轉變為永久性的血小板纖維蛋白凝塊;能夠改善血流動力學指標,降低血液的黏滯性,對血栓形成有預防作用[3]。內皮細胞和大多數血漿蛋白不能結合或者中和低分子肝素,因此低分子肝素具有較長的血漿半衰期,此特性使其在低劑量時即有很好的生物利用度。低分子肝素除了為人所熟知的抗凝功能外,還有較好的抗炎作用[4]。此外,低分子肝素還可以抑制血小板釋放出5-羥色胺緩激肽等介質,緩解支氣管痙攣,降低氣道阻力,改善通氣功能,糾正缺氧及二氧化碳滯留,使呼吸衰竭得到緩解。

本研究結果表明:重癥AECOPD病人凝血因子反應時間縮短,纖維蛋白原反應時間延長,D-二聚體值升高。經低分子肝素組治療后,病人凝血因子反應時間、纖維蛋白原反應時間、D-二聚體值均好轉。這驗證了前面所說的重癥AECOPD病人血液內血小板呈活化狀態,從而導致了血液的高凝,致使病人肺小血管中形成原位血栓;應用低分子肝素治療可減輕病人的全身炎癥反應,逆轉血栓前狀態。

有創機械通氣是重癥AECOPD伴呼吸衰竭病人最重要的維持生命的治療方法,但長時間的有創機械通氣可導致呼吸機相關肺炎、氣道損傷、氣胸、呼吸機依賴等并發癥,加重病人病情,故重癥AECOPD病人應盡早脫機拔管。本研究結果表明,使用低分子肝素肝素治療可使重癥AECOPD伴呼吸衰竭病人有創機械通氣時間明顯減少,從而縮短病人住ICU時間。血氣分析是判斷重癥AECOPD病人呼吸功能情況的最直接的指標,APACHE Ⅱ評分則可以預測重癥病人的死亡率,分值越高,病死率也越高。治療7 d后,治療組病人血氣分析結果及APACHE Ⅱ評分均優于對照組,從而可以推斷,使用低分子肝素治療的病人預后好于對照組。總之, 對重癥AECOPD輔以低分子肝素抗凝治療,對病人康復及緩解病情有明顯效果,值得推廣和進一步研究。