烏司他丁對老年腹腔鏡子宮全切術患者術后認知功能的影響

劉 靜黃新華孟志鵬趙 燕

腹腔鏡子宮全切手術中患者采用Trendelenberg（頭低+腳高+截石位）體位，便于手術操作，但長時間大角度傾斜的Trendelenberg體位，并且需要高達15mmHg的CO2氣腹，使腦血管擴張，血-腦脊液屏障的通透性增加，腦水腫的發生率隨之增加，導致一定程度的腦組織氧代謝障礙，引起全身炎癥介質的釋放，且隨著手術時間延長，這種影響進一步加大[1]，及創傷、應激等因素均可導致術后認知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）。POCD是老年患者術后常見并發癥之一，是指患者在術后出現的一種中樞神經系統并發癥，患者出現記憶力、定向力障礙等臨床表現，也可伴有社交能力、認知能力等社會活動能力的減退[2]。老年女性患者的發病率更高，危害也更嚴重[3]。目前發病機制仍存在爭議，尚未發現有效治療藥物或方法[4]，既往有研究發現中樞炎癥反應是術后認知功能障礙的重要發病機制之一[5]。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，具有明顯的抗炎作用[6]，研究[7-8]顯示，烏司他丁能夠明顯減輕局灶性腦缺血再灌注損傷、創傷性腦損傷誘導的腦組織水腫。本研究擬探討圍術期靜脈輸注烏司他丁對預防老年腹腔鏡子宮全切手術后患者認知功能的影響，為臨床預防POCD提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月—2017年12月在湖州市婦幼保健院接受擇期腹腔鏡子宮全切手術[9]老年患者50例，年齡65～80歲，美國麻醉醫師協會麻醉分級標準（ASA）分級Ⅰ～Ⅱ級[10]，體質指數（BMI）18～25kg/m2，預計手術時間 2～4h。觀察對象排除服用抗抑郁藥、鎮靜劑、抗焦慮藥、酒精和藥物濫用史，有聽覺、視覺及交流障礙者。剔除標準：手術時間＞4h，出血量＞800mL，臨時變更手術方式，術后需要帶管送入重癥監護室（ICU），手術后不愿繼續參加實驗，術后 1～3dVAS評分[11]＞4分的患者。采用隨機雙盲法分為兩組，觀察組和對照組，每組25例。在實驗結束之前，參與本實驗的受試人員和研究人員均不知受試人員將接受何種處理措施。兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者年齡、受教育年限的比較差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表 1。本研究獲醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者一般資料比較（±s）

表1 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者一般資料比較（±s）

注：BMI：體質指數；ASA：美國麻醉醫師協會麻醉分級標準

組別觀察組對照組例數25 25年齡（歲）71.21±6.83 69.77±7.19 BMI（kg/m2）21.62±4.96 21.45±4.75受教育年限（年）5.38±2.43 5.41±2.32 ASA級（例）Ⅰ21 22Ⅱ43

表2 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者術中情況比較（±s）

表2 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者術中情況比較（±s）

組別觀察組對照組例數25 25手術時間（min）163.45±24.11 164.13±22.34蘇醒時間（min）15.75±4.63 116.49±4.46拔管時間（min）19.99±5.79 20.14±6.03丙泊酚用量（mg）358.88±112.04 1361.13±123.01瑞芬太尼用量（ug）1221.22±196.36 1210.69±210.02輸液量（ml）2067.31±123.55 1963.29±234.69失血量（ml）230.61±26.72 226.79±21.89尿量（ml）463.24±132.61 456.78±128.89

1.2 方 法 所有患者入手術室后監測心電圖（EKG）、心率（HR）、血壓（BP）、及脈搏氧飽和度（SpO2）。開放外周靜脈通路，觀察組麻醉誘導前將20萬U烏司他丁（批號02050104，廣東天普制藥有限公司）溶于100mL生理鹽水中，20min內靜脈滴注完畢，接著持續靜脈泵注烏司他丁20萬U/h直至手術結束。對照組用同樣的方式及速度泵注生理鹽水。兩組患者在負荷劑量完成后，均以咪唑安定（規格：1mL：5mg，批號：20180102，江蘇恩華藥業股份有限公司）0.05mg/kg，丙泊酚（規格：1mL∶10mg，批號：11802022，西安立邦制藥有限公司）1.5mg/kg，舒芬太尼（規格：1mL∶50ug，批號：1171203，宜昌人福藥業有限公司）0.5μg/kg，羅庫溴銨 （1mL∶50mg，批號171204，浙江仙琚制藥有限公司）0.6mg/kg行麻醉誘導。術中持續泵入瑞芬太尼（規格：1mL∶1mg，批號：6171205，宜昌人福藥業有限公司）0.05-0.15μg/（kg·min），丙泊酚2-8mg/（kg·h），間斷推注順式阿曲庫銨（規格：1mL∶10mg，批號 180509AJ，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）0.1mg/kg，確保腦電雙頻指數（BIS）值在40～60之間波動。氣腹后患者處于Trendelenberg體位傾斜40°。手術結束時觀察組停用烏司他丁，對照組停用生理鹽水。所有患者術畢即接一次性靜脈自控鎮痛泵（patient controlled introvenous analgesia，PCIA），PCIA藥液配置：芬太尼10μg/kg，托烷司瓊5mg，生理鹽水稀釋至100mL。PCA設置：背景劑量2mL/h，PCA劑量每次0.5mL，鎖定時間15min。

1.3 觀察內容 （1）記錄術中手術時間、蘇醒時間（停藥至第1次睜眼）、拔管時間（停藥至拔除氣管導管）、瑞芬太尼、丙泊酚用量、輸液量、失血量及尿量情況；（2）記錄兩組患者靜脈輸注烏司他丁前（T0）、麻醉誘導時（T1）、手術開始時（T2）、手術結束時（T3）及氣管導管拔除時（T4）的 HR、MAP、SpO2的變化；（3）分別于術前 1 天（D0）、術后第 1（D1）)、第 3（D2）、第7（D3）天采集外周靜脈血，采用ELISA法檢測NSE、S100β蛋白表達水平，采用放射免疫技術測定血清白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-a）濃度；D0-D3時由精神科醫師采用簡易智力狀態檢查量表[3]（Minimental State Examination，MMSE）評分對受試者進行認知功能測定，MMSE總分30分，包括7個方面，即記憶力、回憶力、定向力（含時間和地點兩個方面）、注意力、語言力和計算力。術后MMSE評分低于術前2分以上或評分≤24分為術后認知功能下降的診斷標準；（4）采用Keypoint型肌電-誘發電位儀（Medtronic公司，美國）的聽覺oddball程序，按國際10/20系統放置電極，記錄電極置于中央中線（Cz），參考電極置于右耳垂（A2），前額（FPz）接地，電極間阻抗＜5Q，分析時間600ms。參照文獻[12]通過耳機給予1000Hz的低頻純音及2000Hz的高頻純音刺激，刺激強度為l10dB。分別于D0和D3記錄Cz點腦事件相關電位P300的潛伏期和振幅；（5）觀察術后7天內兩組患者認知功能下降發生的例數。

1.4 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（±s） 表示，組內比較采用重復測量的方差分析，組間比較采用單因素方差分析，計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者手術時間、蘇醒時間、拔管時間、瑞芬太尼、丙泊酚用量、輸液量、失血量、尿量比較 兩組患者年齡、BMI、受教育年限、手術時間、蘇醒時間、拔管時間、瑞芬太尼及丙泊酚用量、輸液量、失血量、尿量比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 2。

2.2 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者各時間點SpO2、MAP和HR比較 兩組患者各時間點SpO2均為 97%～100%，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組患者各時間點HR及MAP差異無統計學意義（P＞0.05），見表 3。

2.3 各時間點兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白表達及 MMSE評分比較 兩組患者術前IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β蛋白表達水平及MMSE評分差異無統計學意義（P＞0.05）；與D0時比較，兩組患者在D1時間點時均出現上述指標增高及MMSE評分下降（P＜0.05），D1～D3時，與對照組比較，觀察組上述指標降低，MMSE 評分升高（P＜0.05），見表 4。

表3 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者各時間點HR、MAP 和SpO2比較（±s） （n=25）

表3 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者各時間點HR、MAP 和SpO2比較（±s） （n=25）

注：SpO2：血氧飽和度；MAP：平均動脈壓；HR：心率

時間T0 T1 T2 T3 T4組別觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組觀察組對照組SpO2（%）99.38±0.26 99.41±0.34 98.89±0.41 99.73±0.39 99.57±0.33 99.63±0.25 99.22±0.41 99.09±0.39 99.68±0.25 99.19±0.27 MAP（mmHg）96.29±8.32 97.23±8.71 95.86±6.64 97.15±8.01 97.16±6.27 97.26±6.81 97.35±7.09 96.79±7.11 96.69±7.44 97.21±7.51 HR（次/min）76.41±5.23 76.29±5.51 75.91±4.13 76.67±5.47 77.19±5.29 78.02±6.03 78.51±5.28 78.39±5.33 77.89±5.82 78.01±6.11

表4 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者各時間點IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白表達及MMSE 評分比較（±s） （n=25）

表4 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者各時間點IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白表達及MMSE 評分比較（±s） （n=25）

注：同組與 D0 時比較，*P＜0.05；與同時間點對照組比較，#P＜0.05；MMSE：簡易智力狀態檢查量表；IL-1β:白細胞介素-1β；IL-6：白細胞介素 -6；TNF-a：腫瘤壞死因子-a；NSE：神經元特異性烯醇化酶；S100β：中樞神經特異蛋白β

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2.4 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者手術前后腦事件相關電位p300潛伏期和振幅比較 與對照組比較，D3時觀察組p300潛伏期縮短，振幅升高（P＜0.05），見表 5。

表5 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者腦事件相關電位p300潛伏期和振幅比較（±s） （n=25）

表5 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者腦事件相關電位p300潛伏期和振幅比較（±s） （n=25）

注：同組與D0時比較，*P＜0.05；同時間點觀察組與對照組比較，#P＜0.05

時間D0 D3組別觀察組對照組觀察組對照組潛伏期300.12±31.08 301.03±27.14 302.34±29.12#353.67±36.65*振幅8.54±1.88 8.36±2.67 8.11±2.23#5.23±1.93*

2.5 兩組老年腹腔鏡子宮全切手術患者術后認知功能下降發生例數比較 兩組術后認知功能下降發生例數分別為2例（8.7%）和7例（30.4%），觀察組發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。

3 討 論

老年腹腔鏡子宮全切術患者術中長時間Trendelenberg體位和高CO2氣腹，使腦血管擴張，顱內壓增加，血-腦脊液屏障通透性增加等諸多因素引發中樞炎癥反應，導致患者術后認知功能障礙（POCD），已經受到人們廣泛關注。迄今為止其發病機制尚未清楚，缺乏有效性地防治措施[12]，既往研究[13-14]證實，手術增加炎性因子白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-a）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β 蛋白（S100β）的水平，從而損害認知功能。因此，可認為腹腔鏡子宮全切手術可能通過刺激體內炎性反應進一步促進中樞炎性反應進而介導POCD的發生。檢測POCD有多種方法，其中MMSE是臨床上常用評價指標，其最高總分為30分，術后與術前評估得分值相差2分即可認為認知功能下降。本研究采用MMSE評分及腦事件相關電位P300作為評價腦功能的指標，并由資深神經內科醫師按照規范程序操作，保證實驗結果的準確性，術后短期認知功能在術后2天內可能受病情和藥物代謝的影響[15]，因此本研究于術后7天觀察認知功能情況。

烏司他丁能抑制炎癥介質的過度釋放，保護機體重要臟器功能[16]。IL-6是機體應激反應中較為敏感的介導物，其濃度增加可促進NSE、IL-1β、TNF-α等炎癥因子的進一步釋放。血清S100β蛋白是一種酸性Ca2+結合蛋白，是腦特異性蛋白[17]，NSE是腦損傷的重要標記物[18]，血清S100β蛋白和NSE水平升高與腦損傷呈正相關，可以作為評價POCD的發病率的可靠指標[19]。

本研究結果顯示，兩組患者術中生命體征平穩，全麻用藥、蘇醒時間等差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組 D1 時 IL-1β、IL-6、TNF-a、NSE、S100β 蛋白都有不同程度增高，但觀察組明顯低于對照組患者，觀察組于D2即可恢復至術前水平，對照組D3仍高于術前水平，表明烏司他丁能降低患者術后上述炎性因子及NSE、S100β蛋白水平，同時觀察組MMSE評分高于對照組。與對照組比較，觀察組D3時腦事件相關電位P300潛伏期縮短，振幅升高，提示烏司他丁可預防老年腹腔鏡子宮全切術后患者腦損傷。本研究發現，腹腔鏡子宮全切手術后兩組患者出現明顯的認知功能下降，對照組發生率高達30.4%，觀察組發生率僅為8.7%，認為烏司他丁可能通過降低IL-1β、IL-6、TNF-a及 NSE、S100β 蛋白水平，降低老年患者腹腔鏡子宮全切手術后認知功能下降的發生率。

綜上所述，烏司他丁能減少老年患者腹腔鏡子宮全切手術術后認知功能的損傷，發揮腦保護作用，降低術后認知功能下降發生率，但本研究樣本量不大，隨訪時間較短，尚未進一步觀察烏司他丁對老年患者遠期認知功能的影響，后期仍需科學設計的多中心、大樣本量、系統性的臨床研究來深入驗證,以便使烏司他丁能在POCD的預防和治療方面得到廣泛應用。