糖皮質(zhì)激素姑息治療對晚期肺癌患者證素變化的影響

李欣榮 朱均權(quán)

肺癌是常見的惡性腫瘤，晚期肺癌能引起多種不適癥狀，如胸悶、氣急、疼痛、發(fā)熱、乏力、消瘦等，給患者造成極大的痛苦。如何有效地控制這些癥狀，提高患者的生存質(zhì)量是姑息治療的重點。糖皮質(zhì)激素能在晚期肺癌的姑息治療中發(fā)揮緩解氣急、改善乏力、增進食欲、協(xié)助止痛等作用。如SriramYennurajalingam等[1]進行了一項前瞻性隨機、雙盲對照研究，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，地塞米松可更有效地改善晚期癌癥患者的生活質(zhì)量。然而，激素的使用也帶來了一系列不良反應(yīng)，如庫興綜合征，糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂，消化性潰瘍，骨質(zhì)疏松，繼發(fā)性感染，精神異常等副作用[2]，如何減毒增效，亦是臨床關(guān)注的重點。本課題擬通過探討糖皮質(zhì)激素姑息治療對晚期肺癌患者證素變化的影響，得出相應(yīng)的中醫(yī)證素分布及演變規(guī)律，最終為優(yōu)化晚期肺癌的中醫(yī)治療方案和提高中醫(yī)臨床治療效果提供臨床依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年9月—2016年11月入住本院腫瘤內(nèi)科的141名Ⅳ期肺癌患者，按照是否使用糖皮質(zhì)激素分為非激素治療組和激素治療組。非激素治療組患者73例，男48例，女25例，平均年齡（64.97±1.64）歲，平均病程（13.10±1.03）月；其中非小細(xì)胞肺癌62例，小細(xì)胞肺癌11例；既往經(jīng)二線及以上治療41例，一線治療25例，未治療7例；當(dāng)前正在接受靶向治療的3例，接受化療2例，接受放療0例。激素治療組患者68例，男52例，女16例，平均年齡（64.60±2.29）歲，平均病程（13.12±1.14）月；其中非小細(xì)胞肺癌59例，小細(xì)胞肺癌9例；既往經(jīng)二線及以上治療39例，一線治療23例，未治療6例；當(dāng)前正在接受靶向治療的1例，接受化療2例，接受放療0例。兩組患者一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) Ⅳ期肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要以美國國立綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）小細(xì)胞癌治療指南和非小細(xì)胞癌治療指南為依據(jù)[3-4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）入選時所需觀察臨床資料記載完整；（3）治療前未曾長期使用糖皮質(zhì)激素治療，如有臨時使用激素需間隔5日以上（因地塞米松為糖皮質(zhì)激素中半衰期最長者、達33～44小時，一般過4～5個半衰期藥效基本消失[2]）；（4）同意參與本次調(diào)研；（5）根據(jù)臨床實際需要，納入激素治療組的患者預(yù)計需連續(xù)使用糖皮質(zhì)激素10天及以上，納入非激素治療組的患者預(yù)計不使用糖皮質(zhì)激素。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或資料不全影響觀察者；（2）在激素治療組中的患者有糖皮質(zhì)激素使用禁忌癥者；（3）治療期間服用中藥者；（4）出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)或肝腎心等重要臟器損害；（5）非激素治療組的患者在治療觀察期間使用糖皮質(zhì)激素；（6）患者主動要求退出；（7）倫理委員會認(rèn)為需終止臨床觀察。

2 研究方法

2.1 入組后治療 激素治療組，自入組后根據(jù)診療需要開始每天施予適量經(jīng)靜脈或口服使用可的松、氫化可的松、強的松、強的松龍、甲強龍、地塞米松等糖皮質(zhì)激素類藥物及其他臨床所需的治療。非激素治療組，施予除運用激素以外臨床所需的治療。

2.2 信息采集 以朱文鋒教授主編的《證素辨證學(xué)》中“病位證素、病性證素”辨別標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，將觀察對象的臨床表現(xiàn)中屬于辨證要素的貢獻度進行累積相加，所得的貢獻度之和，作為該證素的積分[5]。通過對文獻[6-7]的復(fù)習(xí)并結(jié)合專家經(jīng)驗篩選出23個晚期肺癌常見的證素進行調(diào)研。其中，病位證素：肝、心、脾、肺、腎；病性證素：寒、熱、血寒、血熱、濕、痰、飲、水停、氣滯、血瘀、陽亢、氣虛、氣不固、血虛、陽虛、陰虛、津虧、精虧。課題組分別于“治療前”、“治療5天后”、“治療10天后”3個時間點采集上述證素的癥狀信息。

2.3 證素賦值 由癥狀的賦值得出證素的權(quán)值，若某一證素積分小于100時，該證素賦值為“0”；若某一證素積分大于或等于100，該證素賦值為“1”。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，運用聚類分析得出有共同分布特征的證素集合；運用卡方檢驗對各組中出現(xiàn)頻數(shù)＞10%的證素的個數(shù)進行組內(nèi)前后比較；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組證素的聚類分析結(jié)果

3.1.1 非激素組證素聚類結(jié)果 治療前23個證素經(jīng)聚類分析大致分為3類，分別是：肺、痰、濕、飲聚為一類；肝、氣滯、血瘀聚為一類；脾、氣虛、血虛聚為一類。治療5天后23個證素經(jīng)聚類分析大致分為4類，分別是：肺、痰、濕、飲聚為一類；肝、氣滯、血瘀、陰虛聚為一類；脾、氣虛、血虛聚為一類；心、陽虛、水停聚為一類。治療10天后23個證素經(jīng)聚類分析大致分為4類，分別是：肺、痰、濕、飲聚為一類；肝、氣滯、血瘀、陰虛聚為一類；脾、氣虛、血虛聚為一類；心、陽虛、水停聚為一類。見圖1-3。

圖1 治療前非激素組證素聚類結(jié)果

圖2 治療5天后非激素組證素聚類結(jié)果

圖3 治療10天后非激素組證素聚類結(jié)果

3.1.2 激素組證素聚類結(jié)果 治療前23個證素經(jīng)聚類分析大致分為4類，分別是：肺、痰、濕、飲聚為一類；肝、氣滯、血瘀聚為一類；脾、氣虛、血虛聚為一類。治療5天后23個證素經(jīng)聚類分析大致分為3類，分別是：肺、痰、濕、飲聚為一類；肝、氣滯、血瘀、陰虛聚為一類；脾、氣虛、血虛聚為一類。治療10天后23個證素經(jīng)聚類分析大致分為4類，分別是：肺、痰、濕、飲聚為一類；肝、氣滯、血瘀、陰虛、陽亢聚為一類；脾、氣虛、血虛聚為一類；心、陽虛、水停聚為一類。見圖4-6。

圖4 治療前激素組證素聚類結(jié)果

圖5 治療5天后激素組證素聚類結(jié)果

圖6 治療10天后激素組證素聚類結(jié)果

3.1.3 兩組患者主要證素頻數(shù)分布情況 治療10天后心、陽虛、水停3個證素的頻數(shù)較治療前明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療10天后陽虛、水停、陰虛3個證素的頻數(shù)較治療前明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；肺、飲2個證素的頻數(shù)較入院時明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1-2。

表1 不使用激素組的證素頻數(shù)分布[例（%）]

4 討論

近年來，對肺癌證素的研究主要集中在文獻研究與臨床研究兩方面。文獻研究是針對文獻中所涉及疾病的基本信息進行回顧性分析，從而提取疾病的基本證素與證素判定標(biāo)準(zhǔn)，如郭曉燕等[8]通過對1995～2009有關(guān)晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的46篇文獻資料進行證素描述統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)構(gòu)成晚期NSCLC證候要素有10種，主要以氣虛、陰虛、血瘀、痰為主，其累計構(gòu)成比76.95%；作用靶點以肺為主；證素組合形式有3種，以二證素組合最多見，其中出現(xiàn)頻率最高的為氣陰兩虛（46.05%）。臨床研究則主要涉及兩方面內(nèi)容，一是通過流行病學(xué)調(diào)查的方式采集相關(guān)信息，然后得出不同病變階段證素的分布及其動態(tài)演變規(guī)律，如駱文斌等[9]對431例肺癌患者進行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)肺癌基本證為痰瘀蘊肺，病位多兼脾、心（心包）；病性多兼氣虛、火（熱）盛、陰虛、飲（水）停；二是通過探求證素與西醫(yī)學(xué)生化指標(biāo)的相互關(guān)系、完善病證結(jié)合的臨床實踐和研究模式[10]。糖皮質(zhì)激素作為姑息治療晚期肺癌的常用手段，治療效果及毒副作用均較突出，近年來亦有不少文獻從中醫(yī)學(xué)的角度探討其藥性特點。金明柱等[11]通過觀察發(fā)現(xiàn)大劑量激素應(yīng)用早期患者臨床上所表現(xiàn)的證候大多屬陰虛火旺證的現(xiàn)象，推論出糖皮質(zhì)激素類似于中藥溫?zé)嶂贰ｊ悇P等[12]通過既往實驗研究結(jié)論分析后后得出激素是外源性“純陽”之品，作用于人體后，腎精陰陽失衡，初始陰精內(nèi)斂，滋養(yǎng)之性被遏，導(dǎo)致腎陰虛。吳斌[13]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素為陽剛之品，大量皮質(zhì)激素長期應(yīng)用，易導(dǎo)致腎陰虧虛，當(dāng)撤減激素時，腎陽又因失去“純陽”之品的“助養(yǎng)”而導(dǎo)致腎陽虛衰。由此，多數(shù)意見均認(rèn)為激素是一種陽熱之品。總體來看，肺癌的證素研究尚處于起步階段，對糖皮質(zhì)激素干預(yù)下的肺癌證素演變研究則有待更多的臨床數(shù)據(jù)。

表2 使用激素組的證素頻數(shù)分布[例（%）]

通過此次臨床調(diào)查研究，晚期肺癌的病位證素以肺、肝、脾為主，病性證素以痰、濕、氣滯、血瘀、陰虛、陽亢、氣虛、血虛為主。經(jīng)分別對兩組患者證素的聚類分析后，大致可得出：肺、痰、濕聚為一類；肝郁、氣滯、血瘀、陰虛、陽亢聚為一類；脾、氣虛、血虛聚為一類。現(xiàn)將上述聚類結(jié)果結(jié)合證素的頻數(shù)分布?xì)w納總結(jié)如下。

肺為水之上源，病則水停。根據(jù)聚類分析，肺、痰、濕聚為一類。系肺為水之上源，肺病則上不能宣發(fā)水液于機表、下不能通調(diào)水道于膀胱，致使痰濕停聚為患；又肺竅清靈中空、易為儲痰之器，故而肺病與痰濕的關(guān)系十分密切。

通過對治療前和治療后的證素頻數(shù)分布情況的比較，肺、痰、濕三個證素的頻數(shù)在不使用激素組中逐漸增加，而在使用激素組中卻逐漸減少，這與糖皮質(zhì)激素通過減少肺部炎性滲出而緩解咳嗽、咳痰、喘息的作用密切相關(guān)。

兩組在治療后期均出現(xiàn)了心、陽虛、水停的證素組合，且與觀察開始時比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此因癌瘤本為有形之陰邪，病進則陰勝陽弱，水氣上凌于心胸所致，這說明糖皮質(zhì)激素雖能短時改善肺系的癥狀，卻無助于癌瘤的控制以延長患者的生存。

肝用易郁，肝體易虧。根據(jù)聚類分析，肝、氣滯、血瘀、陰虛聚為一類。系肝主情志，癌瘤患者長期郁郁寡歡，久之必因情志不舒引起肝體、肝用之疾。肝體為陰血所濡養(yǎng)，肝用為陽氣之升發(fā)，故而肝體、肝用之疾即為陰血、氣運之疾，在此即表現(xiàn)為陰虛、血瘀與氣滯的證素組合。

通過對治療前和治療后證素分布情況的比較，肝、氣滯證素的頻數(shù)在非激素組中逐漸增加，這與癌瘤晚期頻繁出現(xiàn)的疼痛、氣急、疲勞等生理不適造成的心理壓力增大有關(guān)；而在激素組中，肝、氣滯的證素證素頻數(shù)逐漸減少，這與激素通過緩解諸如乏力、納差、發(fā)熱等客觀臨床不適癥狀的同時亦會改善患者的主觀感受有關(guān)。

隨著治療的進行，兩組患者的陰虛證素的頻數(shù)均有所增加，在激素組中這種變化更加明顯、差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；此外，相較于非激素組，激素組的后期出現(xiàn)陽亢證素。這可能與癌瘤本身郁而多兼內(nèi)熱[14]，激素又多辛熱助陽而耗傷陰液[11]等原因有關(guān)。

脾胃不健，生化無權(quán)。根據(jù)聚類分析，脾、氣虛、血虛聚為一類。系晚期癌瘤患者因久病傷正、藥毒戕伐、情志不舒、濫用進補等造成的脾胃運化能力低下，脾胃不健則氣血生化不足，生機不旺。故而有研究認(rèn)為貧血是肺癌的獨立預(yù)后因素[15]。

通過治療前、后證素分布情況的比較，在非激素組中，脾、氣虛、血虛證素頻數(shù)逐漸增加，這既是脾胃化生功能不足的結(jié)果，亦是癌瘤病勢日重、銷鑠精血的客觀反映；而在激素組中，脾、氣虛證素頻數(shù)逐漸降低，這與激素能短時增強脾胃功能、改善食欲的作用有關(guān)。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素在緩解肺系癥狀、增進食欲，并在此基礎(chǔ)上舒緩情緒的作用較為突出，能有效地提高晚期肺癌患者的生存質(zhì)量。本研究采用“癥狀-證素-病機”的研究模式，揭示了糖皮質(zhì)激素干預(yù)下的病機演變特點，為中藥的臨床干預(yù)提供了一定的臨床依據(jù)；然而限于樣本量及倫理方面的問題，目前尚缺乏隨機對照試驗的條件與基礎(chǔ)，這有待進一步的研究加以完善。