參附注射液對膿毒性休克低心排患者血流動力學和心肌損傷標志物的影響

賴志珍 孟建標 胡馬洪 許秀娟 季春蓮

作者單位：浙江省立同德醫院重癥醫學科（杭州310012）

膿毒性休克（septic shock）是指嚴重膿毒癥經過最初的液體復蘇后仍難以糾正的持續性低血壓，常伴有組織低灌注狀態或臟器功能障礙。心肌損傷是膿毒癥重要并發癥，當出現心肌抑制時病死率明顯上升[1]，此時，血流動力學可表現為低排低阻。對于該類患者，指南[2]推薦使用多巴酚丁胺，但臨床療效欠佳。膿毒性休克屬于中醫“厥證”、“脫證”范疇，治療應予回陽救逆、益氣固脫。本研究在多巴酚丁胺常規治療的基礎加用參附注射液治療，觀察其對膿毒性休克低心排患者的血流動力學和心肌損傷標志物的影響。

1 臨床資料

1.1 研究對象 本研究為前瞻性隨機對照研究，經浙江省立同德醫院倫理委員會審議通過，所有患者均簽署知情同意書。選擇2014年6月—2016年6月確診為膿毒性休克患者50例。按隨機數字表法分為多巴酚丁胺組25例，其中重癥肺炎10例，腹腔內感染5例，腸梗阻合并彌漫性腹膜炎4例，皮膚軟織感染3例，血流感染3例；參附組25例，其中重癥肺炎12例，腹腔內感染4例，腸梗阻合并彌漫性腹膜炎3例，皮膚軟組織感染2例，血流感染4例。兩組病種差異無統計學意義（t=0.000，P=1.000）。兩組性別、年齡、急性生理學和慢性健康評價Ⅱ[3]（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）、全身性感染相關性器官功能衰竭評分[4]（sepsis-related organ failure assessment，SOFA）及革蘭陽性（G+）菌感染率、革蘭陰性（G-）菌感染率間差異均無統計學意義（P 均＞0.05），見表 1。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）年齡標準18～75歲；（2）符合2012年《國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》的診斷標準[2]，同時符合厥脫證中醫辨證的患者；（3）發病24h以內的患者；（4）脈搏指示連續心排血量（PiCCO）監測儀（MP50，德國，Pulsion）復蘇后心臟指數（CI）≤3.0L/（min·m2）。排除標準：（1）既往存在心瓣膜病和心肌梗塞；（2）合并失血性休克、過敏性休克、梗阻性休克、心源性休克、神經源性患者。

表1 兩組膿毒性休克低心排患者一般臨床資料比較（±s）

表1 兩組膿毒性休克低心排患者一般臨床資料比較（±s）

注：APACHEII：急性生理學和長期健康評價；SOFA：全身性感染相關性器官功能衰竭

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表2 兩組膿毒性休克低心排患者治療前后血流動力學參數變化比較（±s）

表2 兩組膿毒性休克低心排患者治療前后血流動力學參數變化比較（±s）

注：與同組治療前比較，△P＜0.05；與多巴酚丁胺組治療后比較，*P＜0.05；HR：心率；CVP：中心靜脈壓；MAP：平均動脈壓；SVI：每搏指數；CI：心臟指數；SVRI：周圍血管阻力指數；ITBVI：胸腔內血容積指數；GEDI：全心舒張末容積指數；EVLWI：血管外肺水指數

組別多巴酚丁胺組例數25參附組25治療前治療后治療前治療后HR（次/min）112.6±5.9 111.5±6.6 115.2±6.4 113.4±5.8 CVP（mmHg）13.8±1.4 13.5±1.2 13.3±1.1 13.8±0.8 MAP（mmHg）67.4±2.1 69.8.±5.2△68.8±3.0 73.5±6.2△*SVI（mL/m2）31.4±9.2 36.6±8.1△33.5±8.9 41.8±9.7△*CI[L/（min·m2）]2.1±0.6 2.5±0.4△2.3±0.5 2.8±0.6△*SVRI[kPa·s/（L·m2）]1246±122 1201±109 1194±118 1208±124 ITBVI（mL/m2）849.2±161.1 858.2±121.8 888.7±123.5 872.1±133.6 GEDI（mL/m2）682.1±129.2 684.3±94.2 707.6±96.5 692.5±100.4 EVLWI（mL/kg）9.9±3.6 8.9±2.4 9.2±3.2 6.5±2.0△*

2 方法

2.1 治療方法 患者均行氣管插管機械通氣，采用壓力控制通氣（pressure control，PC）模式，均給予鎮痛鎮靜，按照2012年《國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》進行早期目標指導性復蘇治療（early goal-directed therapy，EGDT），去甲腎上腺素維持平均動脈壓≥65mmHg。多巴酚丁胺組予持續靜脈注射5μg（kg·min）多巴酚丁胺（規格 1mL∶10mg，上海第一生化藥業公司，批號1412204）48h；參附組在此基礎上加用參附注射液（規格：每瓶50mL，雅安三九有限公司，批號140107050）100mL靜脈滴注，每12h1次，連續2天。

2.2 觀察指標 （1）記錄兩組患者治療前后的心率（heart rate，HR）、心臟指數（cardiac index，CI）、每搏指數（stroke volume index，SVI）、周圍血管阻力指數（systemic vascular resistance index，SVRI）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）、胸腔內血容積指數（intrathoracic blood volume index，ITBVI）、全心舒張末容積指數（global end diastolic volume index，GEDI）、血管外肺水指數（extravascular lung water index，EVLWI）；（2）治療前后留取兩組患者的血標本，測定肌鈣蛋白 I（troponin I，TNI）、人心型脂肪酸結合蛋白（human heart-type fatty acid binding protein，h-FABP）及血乳酸水平；（3）記錄兩組機械通氣時間、住ICU時間、住院時間以及28天病死率。

2.3 統計學方法 應用SPSS18.0統計軟件進行統計分析。正態分布計量資料以均數±標準差（±s） 描述，組間的差異比較采用成組資料t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。計數資料采用例數或百分比描述，組間比較采用χ2檢驗（條件不滿足時采用Fisher’s Exact Test）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 兩組患者治療前后血流動力學參數比較 兩組治療前各項血流動力學參數比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組SVI、CI、MAP 均有所增加（P均＜0.05），參附組與多巴酚丁胺組比增加明顯（P＜0.05）；EVLWI下降（P＜0.05），參附組與多巴酚丁胺組比下降明顯（P＜0.05），余各項參數均無明顯變化（P均＞0.05）。見表2。

3.2 兩組患者治療前后心肌損傷標志物水平和血乳酸比較 兩組治療前心肌損傷標志物水平和血乳酸，差異均無統計學意義（P均＞0.05）。與治療前比較，治療后兩組心肌損傷標志物水平和血乳酸均有所下降（P均＜0.05）；與多巴酚丁組治療后比較，參附組治療后心肌損傷標志物水平和血乳酸下降更為明顯（P＜0.05），見表 3。

3.3 兩組患者預后比較 兩組機械通氣時間、住ICU時間、住院時間以及28天病死率比較，差異無統計學意義（P均＞0.05）。見表 4。

表3 兩組膿毒性休克低心排患者治療前、后心肌損傷標志物和血乳酸水平的變化（±s）

表3 兩組膿毒性休克低心排患者治療前、后心肌損傷標志物和血乳酸水平的變化（±s）

注：與治療前比較，△P＜0.05；與多巴酚丁胺組治療后比較，*P＜0.05；h-FABP：人心型脂肪酸結合蛋白；TNI：肌鈣蛋白I

h-FABP TNI 乳酸組別多巴酚丁胺組參附組例數25 25治療前15.2±3.8 14.8±3.6治療后13.1±2.9△11.5±2.6△*治療前0.31±0.12 0.29±0.11治療后0.25±0.07△0.20±0.08△*治療前4.6±1.2 4.5±1.1治療后4.0±0.7△3.6±0.7△*

表4 兩組膿毒性休克低心排患者預后比較（天，±s）

表4 兩組膿毒性休克低心排患者預后比較（天，±s）

組別多巴酚丁胺組參附組χ2/t值P值例數25 25機械通氣時間7.3±4.9 6.9±5.5 0.272 0.787住ICU時間12.2±10.3 11.5±9.6 0.248 0.804住院時間21.4±19.1 20.4±21.2 0.175 0.862 28天病死率（%）36.8（8）31.6（7）0.095 0.758

4 討 論

膿毒性休克患者心肌損傷，包括心肌收縮和舒張功能障礙、射血分數降低[5]，其發病機制復雜多樣，涉及循環心肌抑制因素（如細菌毒素、細胞因子及補體系統）、心肌自身因素（如線粒體損傷、氧化應激、細胞凋亡、一氧化氮產生及鈣穩態失衡）等方面[6]。參附注射液的有效成分為人參皂苷及烏頭堿，可抑制心肌細胞膜Na+-K+-ATP酶，促進Na+-Ca2+交換，Ca2+內流增加，從而增強心肌收縮力，烏頭堿亦可以增加心肌收縮力及心排血量，減少缺血時的乳酸產生，從而降低心肌耗氧，具有減少脂質過氧化、清除氧自由基、拮抗毒素攻擊等作用[7-8]。同時，參附注射液可以抑制炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-8）過量表達，減輕其對心肌的抑制作用，從而改善心肌收縮力及增強心室射血分數[9]。

本研究顯示，當膿毒性休克患者存在低心排時，使用多巴酚丁胺能一定程度改善患者的SVI、CI、MAP；而治療后與多巴酚丁胺組比較，參附組SVI、CI、MAP 均有所增加（P 均＜0.05），可見，在多巴酚丁胺的基礎上加用參附能進一步改善血流動力學，提高心臟射血功能，提升平均動脈血壓。傅聲武等[10]研究參附注射液對膿毒癥休克血流動力學的影響，發現心排指數低下組用藥0.5h、8h后CI、MAP與用藥前相比均有升高，但未提及是否使用多巴酚丁胺，且用藥方案和用藥后研究時間與我們的不一致。張弘等[11]采用肓腸結扎穿孔法制備腹腔感染膿毒癥動物模型，發現參附注射液可升高膿毒癥大鼠的平均動脈壓，改善其心臟收縮功能，其作用強度與劑量有關。本研究顯示，多巴酚丁胺組治療前后相比，EVLWI無下降，而參附組治療后與治療前相比較及與多巴酚丁胺組治療后相比較，亦伴有EVLWI下降（P＜0.05），提示參附注射液具有一定的肺保護作用。林利等[12]研究參附注射液對大鼠內毒素性急性肺損傷（ALI）的保護作用，觀察肺組織濕/干重比（W/D）、肺泡灌洗液中性粒細胞比、蛋白含量、血清NO、肺組織丙二醛（MDA）含量及肺組織病理形態學改變，證實參附注射液對內毒素性ALI具有保護作用；Zhang等[13]以豬為動物模型，研究參附注射液對豬心搏驟停模型復蘇后肺損傷的保護作用，通過測定血管外肺水、測定Bcl-2蛋白表達量、過氧化物歧化酶、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶的活性，并對肺部組織病理和超微結構觀察，發現其可通過抑制肺組織細胞凋亡、改善能量代謝以及抗氧化能力來實現肺保護作用。

參附組治療后心肌損傷標志物和血乳酸水平下降更為明顯（P＜0.05），提示參附具有改善心肌損傷和組織灌注的作用，與鄒捍東等[14]觀察參附注射液對膿毒癥患者血肌鈣蛋白Ⅰ水平的影響研究結果一致。其機制可能與減少心肌細胞凋亡的發生和心肌組織MDA含量，增加SOD活性，保護線粒體功能等有關[15]。鄭毅等[16]研究參附注射液對感染性休克患者氧代謝促進作作用發現，參附能降低動脈血乳酸水平，以第1天下降最為明顯。喬宋璇等[17]研究發現西醫聯合參附注射液治療比單純西醫治療能更早、更顯著地改善感染性休克早期患者的氧代謝，增加組織灌注，改善微循環。

由此可見，在多巴酚丁胺的基礎上加用參附注射液改善膿毒性休克低心排患者的血流動力學狀態，提高SVI、CI、MAP水平，可減輕膿毒性休克患者的心肌損傷、降低血乳酸水平。但是不能夠縮短機械通氣及住ICU以及住院的時間，也不改善28天病死率。參附注射液能否改善患者的遠期預后仍需要行進一步的研究。