NGF-β、IL-1β和S100β水平與首發精神分裂癥患者認知功能障礙和PANSS評分的相關性研究

張金娜 張莉娜

作者單位：1浙江省紹興市第七人民醫院精神科（紹興 312000）；2浙江省紹興市立醫院心腦電圖科（紹興 312000）

精神分裂癥是一種遺傳性精神障礙，其臨床癥狀主要有陽性癥狀、陰性癥狀以及認知功能障礙，其中認知功能障礙嚴重損害患者的社會功能[1]。對精神分裂癥患者的治療主要以藥物治療為主，但是僅對于患者的陽性癥狀具有一定的效果，陰性癥狀和認知功能并沒有顯著改善[2]。本研究分析神經生長因子（NGF-β）、白介素 1β（IL-1β）、鈣結合蛋白（S100β）三種血清蛋白因子與以陽性癥狀和陰性癥狀為主的首發精神分裂癥患者認知功能障礙和陽性與陰性量表（Positive and negative symptoms scale，PANSS）評分之間的相關性，具體研究報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經醫院倫理委員會批準，選擇2013年5月—2016年10月間在我院住院就診的精神分裂癥患者97例，其中52例以陽性癥狀為主作為陽性癥狀組，其中男 32例，女 20 例，平均（22.37±5.74）歲，平均病程（7.83±5.42）個月，體質指數（22.24±5.43）kg/m2，PANSS 總分（88.04±13.05）分，一般癥狀（38.95±7.12）分，陽性癥狀（27.15±6.24）分，陰性癥狀（22.18±5.42）分；45例以陰性癥狀為主作為陰性癥狀組，其中男 27例，女18例，平均年齡（23.14±6.04）歲，平均病程（15.80±9.55）月，體質指數（BMI）（22.15±6.32）kg/m2，PANSS 總分（80.54±9.43）分，一般癥狀（38.75±7.49）分，陽性癥狀（18.11±5.45）分，陰性癥狀（26.04±4.08）分。招募同期45名健康人作為對照組，其中男29例，女16例，平均年齡（22.86±5.79）歲，體質指數（BMI）（23.17±5.71）kg/m2。三組受試者的年齡、性別、體質指數差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。陽性癥狀組患者的病程比陰性癥狀組短，差異有統計學意義（P＜0.05）。

1.2 納入標準 （1）符合疾病和有關健康問題的國際統計分類（第10次修訂本）（ICD-10）精神分裂癥的診斷標準[3]，即具備下述（a）～（d）中的任何一組（如不甚明確常需兩個或多個癥狀）或（e）～（i）至少兩組癥狀群中的十分明確的癥狀。（a）思維鳴響、思維插入、思維被撤走及思維廣播。（b）明確涉及軀體或四肢運動，或特殊思維、行動或感覺的被影響、被控制或被動妄想、妄想性知覺。（c）對患者的行為進行跟蹤性評論，或彼此對患者加以討論的幻聽，或來源于身體某一部分的其他類型的幻聽。（d）與文化不相稱且根本不可能的其他類型的持續性妄想，如具有某種宗教或政治身份，或超人的力量和能力。（e）伴轉瞬即逝或未充分形成的無明顯情感內容的妄想，或伴有持久的超價觀念，或連續數周或數月每日均出現的任何感官的幻覺。（f）思潮斷裂或無關的插入語，導致言語不連貫，或不中肯或語詞新作。（g）緊張性行為，如興奮、擺姿勢，或蠟樣屈曲、違拗、緘默及木僵。（h）陰性癥狀，如顯著情感淡漠、言語貧乏、情感遲鈍或不協調，常導致社會退縮及社會功能下降，但需澄清這些癥狀并非由抑郁癥或神經阻滯劑治療所致。（i）個人行為的某些方面發生顯著而持久的總體性質的改變，表現為喪失興趣、缺乏目的、懶散、自我專注及社會退縮。（2）陽性與陰性癥狀量表（PANSS）[4]評分總分≥60分；（3）入組前2個月內未服用過抗抑郁藥、抗癲癇藥以及抗狂躁藥；（4）無腦外傷史；（5）入組時均服用抗精神病藥物進行治療，治療依從性較好，按規定簽署知情同意書。陽性癥狀組納入標準：PANSS評分總分≥70分；PANSS量表中妄想、幻覺行為、猜疑/被害、不尋常思維內容等4個條目中至少有兩項評分均＞4分。陰性癥狀組納入標準：PANSS量表中與陰性癥狀和認知相關的14個條目的總分＞40分；與陽性癥狀相關的8個條目總分＜22分，且P1、P3、P6、G9 這 4 項的評分＞4 分的條目不超過兩個，且這4個條目的評分均不超過5分。對照組納入標準：無精神疾病史；無精神疾病家族史。

1.3 排除標準 有嚴重的免疫或內分泌代謝障礙等疾病史；暴力傾向較嚴重，具有明顯自殺傾向；有癲癇、腦炎等器質性疾病或者有嚴重的神經系統疾病史。

1.4 方 法 抽取所有受試者清晨空腹肘靜脈血約5mL，分離血清后-80℃保存待檢。NGF-β、IL-1β、S100β濃度的檢測采用ELISA檢測試劑盒（Merck Millipore Ltd.，美國，批號 CYT340、EZHIL1B、07-2274）檢測。

1.5 評價方法 認知功能的測評采用精神分裂癥認知功能成套測驗共識版（MATRICS Consensus Cognitive Battery，MCCB）[5]評估認知功能，該量表包括 7個方面，分別為視覺學習和記憶、推理和問題解決、注意（警覺）、工作記憶、言語學習和記憶、精神運動速度、社會認知，共分9個測驗，分別為,迷宮測驗（NAB）、范疇流暢性（CF）、符號編碼（BACS SC）、工作記憶（WMS-Ⅲ SS）、簡易視覺空間記憶測驗（BVMT-R）、霍普金斯詞語學習（HVLT-R）、持續操作測驗（CPT-IP）、情緒管理（MSCFIT-ME）、連線測驗（TMT）。本研究中僅對 NAB、CF、BACS SC、WMS-Ⅲ SS、BVMT-R、HVLT-R等7項因子進行測驗，由兩名經過培訓合格的精神專科醫生對患者進行測試，一致性為0.85。

1.6 統計學方法 應用SPSS20.0軟件，計量資料采用均數±標準差（±s） 表示，多組間采用ANOVA檢驗，兩組間比較分析采用t檢驗。陽性癥狀組與陰性癥狀組的血清蛋白因子濃度和PANSS評分以及MCCB7個因子評分之間的關系采用偏相關分析。對照組血清蛋白因子濃度和MCCB7個因子評分之間的關系用Pearson相關性分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受試者血清蛋白因子水平比較 陽性癥狀組、陰性癥狀組和對照組的 NGF-β、IL-1β、S100β 水平之間的差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組間比較，陰性癥狀組和陽性癥狀組NGF-β水平低于對照組，IL-1β、S100β水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。陽性癥狀組的IL-1β水平低于陰性癥狀組，差異有統計學意義（P＜0.05），陽性癥狀組與陰性癥狀組之間NGF-β和S100β水平的差異均無統計學意義（P＞0.05），見表 1。

表1 三組受試者血清蛋白因子水平比較（±s）

表1 三組受試者血清蛋白因子水平比較（±s）

注：與對照組比較，△P＜0.05；與陽性癥狀組比較，▲P＜0.05；NGF-β：神經生長因子；1L-1β：白介素 1β；S100β：鈣結合蛋白

組別陽性癥狀組陰性癥狀組對照組F值P值例數52 45 45 NGF-β（ng/mL）21.11±6.75△19.45±6.14△45.24±9.79 89.451 0.000 IL-1β（ng/L）62.91±14.46△81.45±17.72△▲25.85±5.12 94.254 0.000 S100β（ng/L）125.14±29.68△135.87±36.15△102.57±29.87 7.152 0.001

2.2 三組受試者MCCB中7項因子評分 陽性癥狀組、陰性癥狀組和對照組的MCCB中7項因子評分之間差異有統計學意義（P＜0.05）。陽性癥狀組和陰性癥狀組的 NAB、CF、BACS SC、WMS-Ⅲ SS、BVMT-R、HVLT-R等因子的評分低于對照組，TMT評分高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。陽性癥狀組和陰性癥狀組比較MCCB中7項因子評分之間的差異均沒有統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 陽性癥狀組與陰性癥狀組血清蛋白因子濃度與PANSS評分的相關性分析 以患者的病程作為控制因素進行偏相關分析，陽性癥狀組中NGF-β與PANSS總分和一般癥狀評分均呈正相關性（r=0.391、0.454；P=0.018、0.013），IL-1β 與一般癥狀評分呈正相關性（r=0.319、P=0.024），其他指標與 PANSS評分之間的差異無相關性（P＞0.05）。陰性癥狀組血清蛋白因子與PANSS評分之間無相關性（P＞0.05），見表3。

2.4 三組血清蛋白因子濃度與MCCB各項目評分相關性分析 陽性癥狀組NGF-β水平和IL-1β水平均與BVMT-R 呈正相關性（r=0.531，0.440；P＜0.05，見圖 1），NGF-β水平、IL-1β 水平與 MCCB其他項目評分之間無相關性（P＞0.05），S100β水平與MCCB各項目評分之間均無相關性（P＞0.05）。陰性癥狀組NGF-β、IL-1β、S100β 水平與 MCCB 各項目評分之間均無相關性（P＞0.05）。

表2 三組受試者MCCB中7項因子評分比較（±s）

表2 三組受試者MCCB中7項因子評分比較（±s）

注：NAB：迷宮測驗；CF：范疇流暢性；TMT：連線測驗；BACS SC：符號編碼；WMS-Ⅲ SS：工作記憶；BVMT-R：簡易視覺空間記憶測驗；HVLT-R：霍普金斯詞語學習

組別陽性癥狀組陰性癥狀組對照組F值P值HVLT-R 21.58±6.5 20.65±6.74 27.19±5.64 13.587 0.000例數52 45 45 NAB 11.91±5.42 11.85±6.13 15.01±6.01 4.587 0.009 CF 16.25±5.43 15.64±4.77 21.05±5.17 12.371 0.000 TMT 46.54±12.25 50.15±13.27 33.19±9.43 16.385 0.000 BACS SC 46.01±12.05 44.24±11.25 63.15±12.35 32.187 0.000 WMS-ⅢSS 13.25±3.52 14.21±3.61 16.04±3.71 6.784 0.001 BVMT-R 21.56±7.30 19.89±6.24 26.54±5.17 7.985 0.000

表3 陽性癥狀組與陰性癥狀組血清蛋白因子濃度與PANSS評分的相關性[r（P）]

圖1 陽性癥狀組NGF-β水平、IL-1β水平與BVMT-R的相關性

3 討論

NGF-β、IL-1β、S100β 分別代表神經營養、神經免疫和神經損傷三個方面狀態的血清蛋白因子，本研究結果顯示，陰性癥狀組和陽性癥狀組NGF-β水平均顯著低于正常對照組，IL-1β、S100β水平均顯著高于正常對照組（P＜0.05）。由此可見，首發精神分裂癥患者在患病早期即存在神經營養不良以及神經免疫異常以及神經損傷，與相關研究結果一致[6]。進一步研究顯示，陽性癥狀組的IL-1β水平低于陰性癥狀組（P＜0.05），說明陰性癥狀為主的精神分裂癥患者的神經炎性反應顯著強于陽性癥狀為主的精神分裂癥患者，分析原因可能是編碼IL-1β的基因是炎癥相關基因，以陰性癥狀為主的患者由于IL-1β基因高水平表達導致這類患者具有更強的神經炎性反應[7]。本研究結果顯示，陽性癥狀組中NGF-β與PANSS總分和一般癥狀評分均呈正相關性（P＜0.05），IL-1β 與一般癥狀評分呈正相關性（P＜0.05），由此可以看出在以陽性癥狀為主的精神分裂癥患者中，早期病理生理過程中有神經營養不良和神經免疫異常等現象發生。

由于CPT-IP和TMT兩個因子測試的完成度較低，本研究中僅收集了 NAB、CF、BACS SC、WMS-ⅢSS、BVMT-R、HVLT-R等7相因子的測試結果，結果顯示，陽性癥狀組和陰性癥狀組的NAB、CF、BACS SC、WMS-Ⅲ SS、BVMT-R、HVLT-R 等因子的評分低于對照組，TMT評分高于對照組（P＜0.05），由此可以明顯看出精神分裂癥患者無論是以陽性癥狀為主還是以陰性癥狀為主，其認知功能均明顯低于正常對照組，與相關研究結果一致[8]。而陽性癥狀組與陰性癥狀組的MCCB各因子之間的評分差異沒有統計學意義（P＞0.05），說明以陽性癥狀為主和以陰性癥狀為主的早期精神分裂癥患者的認知功能損傷程度差異不大。另外，從本研究結果可以看出，陽性癥狀組NGF-β水平和IL-1β水平均與BVMT-R呈正相關性（P＜0.05），分析原因顯示，IL-1β 水平升高后導致中樞神經系統免疫功能異常，促進細胞因子異常分泌導致自由基增多，產生神經毒副作用，時間長后影響神經干細胞的增殖并損害精神分裂癥患者的認知功能[9]。NGF-β水平降低說明神經營養不良，導致神經細胞的增殖與分化功能受到影響[10]。由此可以看出，以陽性癥狀為主的精神分裂癥患者的認知功能損傷的主要導致因素是神經免疫異常和神經營養不良，其內在機制還有待進一步研究。

綜上所述，血清蛋白因子 NGF-β、IL-1β、S100β水平與首發精神分裂癥患者的認知功能障礙存在一定的聯系，首發精神分裂癥患者存在一定的中樞神經功能損傷和退化。