早產兒與足月兒腦結構網絡屬性與模塊化特征對比研究

金超，胡亞杰，李賢軍，王苗苗，李彥彥，程燕南，王小玗，陶星星，趙慧芳，楊健

作者單位：西安交通大學第一附屬醫院醫學影像科，西安 710061#：共同第一作者

隨著圍產醫學和新生兒重癥監護(neonatal intensive care unit，NICU)技術等的進步，早產兒(胎齡＜37孕周)存活率逐年升高[1]。我國每年約有200多萬早產新生兒，且正以每年20萬的數量遞增。早產兒腦發育不成熟，近遠期神經發育異常居高不降[2-3]。因此，對其腦發育異常及相關損傷的早期識別，對于指導臨床治療方案的有效實施意義顯著。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)以無創、無輻射等優點已成為新生、嬰幼兒腦部影像檢查的首選方法。MRI為大腦灰、白質的結構發育評估提供了良好的量化工具[4-6]。經大腦結構MRI發現，早產兒腦容積、灰白質體積均顯著低于同齡足月兒(相同校正胎齡)[7-8]。然而，上述腦形態學特征差異是否對大腦功能構建(信息傳遞、整合等)造成影響尚不明晰。近年來，腦網絡分析已成為探索早期腦發育的重要技術手段。特別是腦網絡屬性，如小世界屬性[9]、模塊化[10]等為解讀腦功能的結構化構建提供了直觀的量化證據。本文擬通過3D磁共振T1加權成像構建腦結構(腦容積)網絡，比較分析早產兒與足月兒腦網絡小世界屬性與模塊化特點，為理解早產因素所致神經發育異常提供結構理論基礎。

1 材料與方法

本研究經本院倫理委員會批準，所納入新生兒的父母均簽署知情同意書。

1.1 對象

連續收集自2011年1月至2015年12月在本院行頭顱MRI檢查的新生兒104例(胎齡，30～42孕周)。納入標準：新生兒(檢查時出生日齡≤28 d)；完整的MRI影像資料，包括3D磁共振T1加權成像與T2加權成像；完整的新生兒出生指標資料。排除標準：局灶性腦白質損傷；腦出血；彌漫性腦白質高信號；缺血缺氧性腦??；室管膜下囊變；腦軟化灶；其他常規MRI異常表現等；圖像偽影。

1.2 方法

1.2.1 頭顱磁共振數據采集與處理應用

應用GE Signa HDxt 3.0 T MRI設備，8通道新生兒專用頭部線圈進行掃描。為確保MRI檢查順利實施，責任護士遵照臨床主管醫師醫囑，于MRI檢查前30 min給予10%水合氯醛0.5 ml/kg口服；嚴格按照相關指南[11]執行有關水合氯醛使用的被試選擇、生命體征監護于后續觀察隨訪。待新生兒入睡后，由主管醫師和家屬護送至MRI檢查室，包裹于襁褓中放置掃描床上，外耳道放置彈性耳塞以減低設備噪聲對聽功能的影響，頭部兩側用海綿墊固定以減少運動偽影，對新生兒心電、心率和呼吸等生理指標進行實時監測。掃描結束后，由主管醫師及父母護送回新生兒監護室。

所采集MRI序列及參數如下：(1)采用快速擾相位梯度回波序列采集3D T1加權圖像：TR/TE=10.28/4.62 ms，FOV=240 mm×240 mm，1 mm×1 mm ×1 mm等體素采集。(2)采用快速自旋回波序列采集T2加權圖像：TR/TE=4200/118.91 ms，層厚=4 mm，FOV=180 mm×180 mm，采集矩陣=256×256。

1.2.2 腦結構網絡構建、網絡屬性與模塊化特征分析

腦結構網絡：利用約翰霍普金斯大學新生兒腦解剖圖譜[12]將大腦劃分為122個區域，選取其中64個灰質區作為腦結構網絡的節點；利用Matlab平臺計算腦區容積；考慮到校正胎齡、出生體重與性別對大腦灰質發育的影響[13]，采用多元回歸分析對上述因素進行校正；計算所有樣本腦區間校正后容積相關系數，進行邊的構建；基于上述節點與邊，構建腦結構二值化網絡。

網絡屬性：利用GRETNA平臺進行平均聚類系數Cp、平均特征路徑長度Lp及節點特征路徑長度屬性值計算[14]。腦結構網絡小世界屬性是通過比對與之匹配的隨機網絡(節點度與度分布匹配)進行計算的：Cpreal和Cp

rand分別為實際網絡和隨機網絡的平均聚類系數分別為實際網絡和隨機網絡的平均特征路徑長度小世界屬性值σ=γ/λ；當γ＞1，λ≈1及σ＞1時，該網絡具有小世界屬性。網絡局部效率與全局效率是度量網絡局部與全局信息傳輸能力的指標，它是通過局部網絡與全局網絡特征路徑長度進行計算的。

模塊：采用GRETNA計算并通過Brain Net Viewer平臺[15]顯示網絡模塊化結構，并依據腦功能子網絡劃分(默認模式網絡、額頂網絡、背側注意網絡、控制網絡、聽覺網絡、視覺網絡和感覺網絡)進行模塊功能分析。

1.3 統計學分析

應用SPSS 17.0軟件進行統計分析，對早產兒組與足月兒組的人口學特征，計數資料采用卡方檢驗、連續變量采用獨立樣本t檢驗；兩組人群腦結構網絡小世界屬性特征比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口學資料

本研究共納入新生兒42例，其中早產新生兒20例，足月新生兒22例。見圖1。人口學資料統計結果顯示，兩組在性別、校正胎齡、日齡、出生體重間差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 腦結構網絡屬性比較

隨著稀疏度增加，小世界屬性值σ逐漸降低，且早產組高于足月組。兩組小世界屬性值σ＞1，說明兩組腦結構網絡均具有小世界屬性。見圖2。

隨著稀疏度增加，兩組網絡聚類系數表現出先增加后降低的變化趨勢；當網絡稀疏度≥11時，早產組聚類系數顯著低于足月組(P＜0.05)，見圖3A。特征路徑長度隨著稀疏度增加，呈現快速減低，早產組與足月組差異無統計學意義(P＞0.05)，見圖3B。網絡局部效率隨稀疏度增加，先增加后降低；當稀疏度在15～25時，早產組局部效率顯著低于足月組(P＜0.05)，見圖3C。網絡全局效率隨著稀疏度增加呈現逐步增加趨勢，早產組與足月組差異無統計學意義(P＞0.05)，見圖3D。

2.3 腦結構網絡模塊化特征比較

如圖4A所示，早產組腦網絡共存在7個模塊。模塊1主要包括眶額皮層和直回；模塊2包括右側枕葉和部分顳葉；模塊3分布廣泛，包括梭狀回、海馬旁回、內嗅皮層、小腦半球等；模塊4包括左側枕葉和顳葉；模塊5范圍較小，分布在頂上回和頂中回；模塊6包括雙側的中央前回、中央后回、雙側頂葉和雙側楔前葉；模塊7包括殼核、蒼白球和尾狀核。對以上模塊進行粗略功能分區：模塊1屬于左側聽覺網絡、左側背側注意網絡及左側視覺網絡的一部分；模塊2與4基本對稱，其涵蓋右側聽覺網絡、右側背側注意網絡和右視覺網絡的一部分；模塊6可劃至感覺網絡。額頂網絡可由模塊1與模塊5組成。

如圖4B所示，足月組腦網絡包含6個模塊。模塊1主要分布在額葉區域；模塊2包括整個枕葉和頂葉，右側楔前葉和中央前回等；模塊3分布廣泛，其主要分布在雙側丘腦、殼核、蒼白球、尾狀核、額下回、左側頂葉、雙側杏仁核和海馬；模塊4主要包括顳葉；模塊5分布范圍小，主要位于部分枕葉；模塊6分布范圍最小，主要位于中央前溝附近。對以上模塊進行粗略功能分區：模塊1屬于額頂網絡；模塊1與2包括整個視覺網和右側背側注意網絡；模塊4主要屬于左側聽覺網絡的小部分；模塊3屬于右側聽覺網絡的一部分。

表1 兩組的人口學資料Tab.1 Demographic data of two groups

圖1 納入排除流程圖Fig. 1 Illustration of inclusion and exclusion flow chart.

圖2 早產兒與足月兒腦結構網絡小世界性對比Fig. 2 Comparison of small-world property of brain structural network between preterm and term neonates.

圖3 早產與足月兒腦結構網絡屬性對比結果。A：集群系數；B：特征路徑長度；C：局部效率；D：全局效率Fig. 3 Comparisons of properties of brain structural network between preterm and term neonates. A:Clustering coefficient; B: Characteristic path length; C: Local efficiency; D: Global efficiency.

圖4 早產兒與足月兒腦結構網絡模塊化比較。A：早產組；B：足月組Fig. 4 Comparison of module organization of brain structural network between preterm and term neonates.A: Preterm neonates group; B: Term neonates group.

3 討論

人類大腦各個區域相對獨立，腦區間又存在相互作用、相同協調，腦區功能專門化和腦區間功能整合化相結合的組織模式，使得大腦具有高效經濟的功能活動。研究表明，大腦不同區域形態學特征，如左右半球灰質密度[16]、語言功能區皮層厚度[17]等具有較高的協調性。本研究通過刻畫腦區間協變特征構建的容積網絡，可對腦區間功能整合的結構基礎進行解讀。既往研究發現[18]，人腦皮層厚度網絡具有對應于人腦功能模塊(比如語言、記憶及視覺等)的組織模式。因此，對于大腦早期結構協變特征的探究，對于理解人類發育中腦區間信息交流，尤其是大腦復雜功能的結構基礎具有理論意義。

自出生起，人類大腦進入急速發育階段[19]。大腦容積與胎齡、年齡(生后日齡)表現出極強的相關性，隨著胎齡、年齡增長，大腦容積急速增長[13]。既往研究發現，出生體重與灰質成熟度存在顯著相關[20]。另外，有關腦灰質結構發育的性別差異亦見研究報道[13]?？紤]到上述因素對于腦灰質發育的影響，本文在構建腦網絡之初，采用多元回歸分析對上述因素進行校正，取校正后腦區容積作為網絡邊計算的基本參量。此預處理過程一定程度消除了上述因素對于腦結構網絡屬性的影響。

本研究結果顯示，早產兒組與足月兒組腦容積網絡均具有小世界屬性。說明新生兒在發育早期的大腦灰質容積協同變化，已呈現高效經濟的小世界性。這與既往有關新生兒大腦白質網絡以及功能網絡兼具小世界屬性的結果一致[21-22]。以上研究表明，新生兒大腦在腦區間協同、腦區間功能連接及腦區功能構建出有效的網絡特征。進一步說明人類大腦在發育早期，已演變成一個復雜且高效的神經結構，對早期大腦功能構建奠定結構基礎[23-24]。

網絡屬性結果顯示，早產兒集群系數與局部效率均顯著低于足月兒，說明早產兒大腦局部范圍信息整合能力不及足月兒發育成熟。從發育時序來看，新生兒腦區間通信路徑(腦白質纖維束)處于急速發育階段，其隨胎齡增長逐步成熟[20]。相較同齡足月兒，早產兒腦白質發育成熟度不足，信息處理和通信功能受限，腦區間功能整合差，表現出較低的網絡集群系數與局部效率。既往研究亦發現[25]，腦結構網絡局部效率會隨著年齡(兒童至青少年)增長而顯著提升，與本文結果一致。同時，早產兒與足月兒大腦容積網絡較短的特征路徑長度與較低全局效率，提示新生兒腦區間尚未建立跨遠區的連接，這可能與發育早期大腦神經元的集成受限(以局部區域內為主)相關。

網絡模塊化特征結果顯示，早產兒模塊的數量和分布范圍與足月兒存在明顯差異。從模塊化的結構來看，早產兒相較足月兒模塊結構分散、不規則，且左右半球不對稱。以上結果提示，早產兒腦區間功能整合能力發育遲緩或異常。另外，從模塊功能劃分來看，早產兒與足月兒子網絡彼此包含，暫無法準確定義。既往研究表明，早期腦網絡的模塊化組織是一種動態的發育變化模式，其中大腦腦區的拓撲結構重組和腦區組成要從嬰兒期到青春期直至延續到成年期[26-27]。相比Chen等[18]發現的人腦皮層厚度網絡與功能模塊對應的組織模式，新生兒腦結構網絡的模塊組織仍處于動態發育變化，這也側面反映了發育過程中腦區形態學上的分離和整合[28]。

本研究通過基于圖論的復雜網絡方法分析，比較早產兒與足月兒腦結構網絡屬性與模塊化特征，發現早產兒與足月兒腦灰質容積網絡具有小世界屬性。然而，早產兒腦局部信息傳遞效率低，模塊化結構排布較為雜亂，各功能模塊化結構分散、左右半球對稱性差。以上結果進一步證實，早產兒相較足月兒存在腦區間協同變化發育遲緩或異常。