不同服藥時(shí)間對(duì)80歲以上高血壓患者血壓晝夜節(jié)律及晨峰現(xiàn)象的影響

馬博聰 趙明

[摘要]目的 探討不同服藥時(shí)間對(duì)80歲以上高血壓患者血壓晝夜節(jié)律及晨峰現(xiàn)象的影響。方法 對(duì)入選的2014年6月～2015年6月于我院心內(nèi)科門(mén)診就診的80歲以上高血壓患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，將非杓型血壓患者的長(zhǎng)效降壓藥物服用時(shí)間由晨起調(diào)整為夜間，2周后再次進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，并比較調(diào)整前后血壓晝夜節(jié)律的變化以及對(duì)血壓晨峰的影響。結(jié)果 與晨起服藥比較，夜間服用長(zhǎng)效降壓藥物對(duì)血壓的晝夜節(jié)律并無(wú)顯著影響，同時(shí)具有同樣良好的降壓效果（P>0.05）。 與晨起服藥比較，睡前服用長(zhǎng)效降壓藥物能有效改善高齡老年患者血壓的晨峰現(xiàn)象（P<0.05），血壓晨峰控制率為83%。結(jié)論 對(duì)于高齡老年高血壓患者，夜間服用降壓長(zhǎng)效降壓藥物同樣可以有效地控制血壓水平，雖然未能糾正非杓型血壓節(jié)律，但可以有效控制血壓的晨峰現(xiàn)象。

[關(guān)鍵詞]高血壓；晝夜節(jié)律；時(shí)間治療學(xué)；降壓藥物；血壓晨峰

[中圖分類(lèi)號(hào)] R544.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）5（a）-0054-04

[Abstract]Objective To investigate the influence of differing administration time on blood pressure circadian rhythm and morning blood pressure surge in hypertension patients over 80 years old.Methods The ambulatory blood pressure monitoring was carried out on patients over 80 years old treated in our hospital from June 2014 to June 2015.The dozing-time of long-acting antihypertensive on patients with non-dipper type blood pressure was adjusted from morning to night，and ambulatory blood pressure monitoring was carried out again after 2 weeks.Results Compared with the morning dozing schedule，taking long-acting anti-hypertention drugs at evening having similar BP lowering effect （P>0.05）.In elderly hypertensive patients，taking anti-hypertensive at evening effectively improve the morning blood pressure surge （P<0.05） and the control rate of morning peak of blood pressure was 83%.Conclusion In hypertension patients over 80 years old，compared with morning dosing schedule，although the circadian rhythm of blood pressure is not significantly changed，taking long-acting anti-hypertensive drugs at evening have similar BP lowering effect，and effectively control the morning blood pressure surge.

[Key words]Hypertension；Circadian rhythm；Chronotherapy；Anti-hypertensive drugs；Morning blood pressure surge

高血壓是心腦血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素之一，也是老年人群中最常見(jiàn)的慢性疾病。國(guó)內(nèi)外大量研究表明，高血壓引起的靶器官損害不僅與血壓水平有關(guān)，異常的血壓晝夜節(jié)律同樣可以引起或加重靶器官損害。80歲以上高血壓患者的血壓變化趨勢(shì)及血壓晝夜節(jié)律有其特殊性，以往關(guān)于血壓晝夜節(jié)律的研究多針對(duì)普通年齡高血壓群體，缺乏專(zhuān)門(mén)針對(duì)高齡老年高血壓患者的臨床研究。此外，高血壓患者清晨時(shí)段心腦血管事件的發(fā)生率最高，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究顯示，血壓的晨峰現(xiàn)象與心腦血管不良事件的發(fā)生密切相關(guān)。本研究根據(jù)時(shí)間治療學(xué)原理，通過(guò)調(diào)整長(zhǎng)效降壓藥物的服用時(shí)間，分析對(duì)糾正80歲以上高血壓患者非杓型血壓節(jié)律的作用以及對(duì)血壓晨峰現(xiàn)象的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在2014年6月～2015年6月于我院心內(nèi)科門(mén)診就診的高血壓患者中，篩選同時(shí)滿足下列條件者：年齡≥80歲；長(zhǎng)期晨起規(guī)律服用一種長(zhǎng)效降壓藥物；符合2010年修訂的《中國(guó)高血壓防治指南》中的高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即收縮壓（SBP）≥140 mmHg和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg[1]；自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除繼發(fā)性高血壓病、惡性腫瘤、腦血管疾病、心肝腎等重要臟器功能障礙等影響因素。共入選52例患者，男31例，女21例，年齡（83.0±2.7）歲，診室血壓（148.0±7.1）/（75.0±5.6）mmHg。

1.2 方法

本研究采用日本AND TM-2430型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀進(jìn)行動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。入選后即啟動(dòng)第1次24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM），由專(zhuān)業(yè)人士佩戴動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀，將充氣袖帶固定于患者的上臂，下緣距肘窩2～3 cm，松緊度以容納二指為限度。調(diào)整測(cè)量的間隔：日間（08：00～22：00），每30分鐘測(cè)量的次數(shù)不少于總測(cè)量次數(shù)的80%，監(jiān)測(cè)期間為了保證測(cè)量的有效率，要求患者在監(jiān)測(cè)血壓期間盡量保持被測(cè)上肢相對(duì)固定。簽署知情同意書(shū)后將非杓型血壓患者服用降壓藥物的時(shí)間調(diào)整為夜間服用（19：00～21：00），2周后再次進(jìn)行ABPM并記錄結(jié)果。

1.3 臨床觀察指標(biāo)

80歲以上老年患者調(diào)整服藥時(shí)前后的ABPM指標(biāo)，如24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、日間平均收縮壓（dSBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、日間平均舒張壓（dDBP）、夜間平均舒張壓（nSDP），并比較患者血壓晝夜節(jié)律的變化。非杓型血壓的定義：根據(jù)1990年柏林自動(dòng)血壓監(jiān)測(cè)會(huì)議提出的夜間平均血壓下降程度<日間平均血壓的10%為非杓型血壓，>10%為杓型血壓。血壓晨峰的測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)：覺(jué)醒后2 h內(nèi)SBP的均值與夜間睡眠中SBP最低值之間的差值，>28 mmHg視為異常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料的組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 不同服藥時(shí)間對(duì)患者血壓節(jié)律的影響

晨起服藥時(shí)，患者杓型血壓的比例為17.3%，將服藥時(shí)間調(diào)整為夜間后，杓型血壓的比例為23.1%，盡管杓型血壓的比例呈增高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 不同服藥時(shí)間對(duì)患者ABPM參數(shù)的影響

調(diào)整為20：00服用降壓藥物后，患者的24 h SBP、24 h DBP、dSBP、nSBP、dDBP、nSDP等ABPM參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3 不同服藥時(shí)間對(duì)患者晨峰的影響

晨起服藥時(shí)，患者的晨峰陽(yáng)性率為52%、血壓晨峰均值為（35.5±5.6）mmHg，調(diào)整為夜間服用降壓藥物后，患者血壓晨峰陽(yáng)性率為17%，血壓晨峰均值為（22.80±4.51）mmHg，血壓晨峰控制率為83%，調(diào)整服藥時(shí)間前后的上述指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3 討論

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加速，80歲以上老年人占人口比重正在逐年增加，而高血壓的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)也會(huì)顯著增高。80歲以上群體中，70%～90%患有高血壓病[2]。高血壓是危害老年人健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著年齡的增長(zhǎng)，動(dòng)脈僵硬度增加，順應(yīng)性降低，頸動(dòng)脈壓力感受器敏感性降低，高齡老年高血壓患者一般以收縮壓升高為主，且多伴有血壓節(jié)律異常[3]。健康人的血壓節(jié)律曲線常呈“雙峰一谷”的長(zhǎng)柄杓型[4]，然而隨著年齡的增長(zhǎng)，高血壓患者的血壓晝夜節(jié)律逐步弱化，異常血壓節(jié)律所占的比例逐漸升高[5]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，80歲以上高血壓患者中，非杓型血壓的發(fā)生率可高達(dá)69%[6]。本研究中，調(diào)整服藥時(shí)間前后高齡老年高血壓患者非杓型血壓的發(fā)生率分別為82.7%、76.9%，這與以往的流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)論基本相符。異常的血壓晝夜節(jié)律可以引起并加重靶器官的損害，升高心腦血管不良事件的發(fā)生率和死亡率，因此，如能在控制血壓水平達(dá)標(biāo)的基礎(chǔ)上兼顧糾正異常的晝夜節(jié)律，則可為高齡老年高血壓患者帶來(lái)更多的臨床獲益。

長(zhǎng)效降壓藥物半衰期較長(zhǎng)，谷峰比值>50%，具有平穩(wěn)的降壓效果[7]。然而，調(diào)整長(zhǎng)效降壓藥物的服用時(shí)間是否能糾正異常的血壓節(jié)律，以往的研究結(jié)論并不一致。Takeda等[8]的研究認(rèn)為，將非杓型高血壓患者服用長(zhǎng)效降壓藥物的時(shí)間調(diào)整為夜間可以糾正異常的血壓節(jié)律。而Kitahara等[9]的研究卻發(fā)現(xiàn)晨起和睡前服用長(zhǎng)效降壓藥物對(duì)24 h平均血壓、夜間平均血壓以及日間平均血壓具有相似的降壓效果，對(duì)血壓的晝夜節(jié)律并無(wú)顯著影響。不同的研究結(jié)論可能與不同降壓藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，研究對(duì)象的個(gè)體差異、樣本規(guī)模相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，在高齡老年高血壓患者中，日間服藥與夜間服藥都能有效控制dSBP水平，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示不同時(shí)間服藥對(duì)dSBP的降低均有良好的效果。但是夜間服用長(zhǎng)效降壓藥物并不能糾正異常的血壓節(jié)律，增高杓型血壓比例。這可能與高齡老年患者胃黏膜萎縮、胃腸排空速度減慢、肝臟微粒體酶活性下降、腎血流量減少等獨(dú)有藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相關(guān)[10]。另外高齡患者非杓型血壓節(jié)律難以糾正，可能也與其夜間睡眠質(zhì)量較差，或伴有抑郁狀態(tài)相關(guān)[11]。Schillachi等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，睡前服用短效降壓藥物可以糾正高血壓患者的非杓型血壓節(jié)律。但該研究并非針對(duì)高齡老年高血壓患者，所以睡前服用短效降壓藥物對(duì)于糾正高齡患者的血壓異常節(jié)律的安全性及有效性，仍需在今后的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

血壓的晨峰現(xiàn)象是指清醒后血壓急劇上升的現(xiàn)象[13]。高血壓患者的心腦血管事件在凌晨發(fā)生率最高，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究證明血壓晨峰與心腦血管事件的發(fā)生密切相關(guān)[14]。隨著年齡的增長(zhǎng)，老年高血壓患者的晨峰現(xiàn)象更為突出[15]，為了降低心腦血管事件的發(fā)生率，除了控制血壓水平之外，有效控制血壓的晨峰現(xiàn)象是降壓治療的又一個(gè)新目標(biāo)。近年來(lái)，時(shí)間治療學(xué)的理念越來(lái)越受到重視，即根據(jù)人體時(shí)間生物學(xué)特點(diǎn)，選擇性的分時(shí)用藥，使血藥濃度與血壓的晝夜節(jié)律曲線在最大程度上同步，從而達(dá)到提高療效和減少不良反應(yīng)的目的[16]。White等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，夜間服藥后6～8 h血藥濃度達(dá)到峰值，故夜間服用降壓藥物可以提高凌晨的血藥濃度，有助于控制血壓的晨峰現(xiàn)象。睡前服藥降壓藥物還可以保持較高水平的清晨血藥濃度，所以能更為有效地抑制或延緩血壓快速上升，降低心腦血管事件的發(fā)生率。Nayak等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，睡前服用降壓藥物可以有效控制高血壓患者的血壓晨峰現(xiàn)象。本研究顯示，對(duì)于非杓型血壓的高齡患者，夜間服用長(zhǎng)效降壓藥物可以有效的緩解血壓晨峰現(xiàn)象的同時(shí)，并沒(méi)有發(fā)生夜間低血壓等不良事件，提示對(duì)于血壓晨峰控制不理想的高齡老年高血壓患者，采取夜間服用長(zhǎng)效降壓藥物不失為一種安全、經(jīng)濟(jì)的治療方法。

綜上所述，對(duì)于80歲以上高齡老年高血壓患者這一特殊群體，夜間服用長(zhǎng)效降壓藥物同樣可以有效控制血壓水平，減輕晨峰現(xiàn)象，因此，對(duì)于80歲以上的高血壓患者，從平穩(wěn)降壓、預(yù)防心腦血管事件、減少靶器官損害的角度考慮，選擇夜間服用長(zhǎng)效降壓藥物仍不失為一種可行的治療方案。此外，對(duì)于高齡老年高血壓患者，如何能安全、有效糾正異常的血壓節(jié)律，仍需在今后的研究中進(jìn)一步探索。

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