免疫組化指標在宮頸微偏腺癌診斷中的應用

杜秋越 劉易欣 陳凌

摘 要：宮頸微偏腺癌（MDA）是一種原發于宮頸的特殊類型腺癌，發病率較低。雖然腫瘤細胞分化很好，但是該種腫瘤患者預后極差。由于缺乏惡性細胞學特征，細胞學檢查（TCT）幾乎無法做出診斷；且由于活檢組織標本較小、腺體形態及結構均類似于正常宮頸腺體，活檢病理檢查也極易漏診。近年來多項免疫組化指標的聯合應用有助于對MDA做出正確的病理診斷，本文對這些免疫組化指標在宮頸微偏腺癌中的應用進行了歸納總結。

關鍵詞：宮頸；微偏腺癌；免疫組化；HIK1083

中圖分類號：R737.33 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.017

文章編號：1006-1959（2018）09-0053-03

Abstract：Minimal deviationadenocarcinoma of cervixis（MDA）a type of adenocarcinoma of primary origin in the cervix with a low incidence.Although tumor cells differentiate well，the prognosis of this tumor patient is extremely poor.Due to the lack of malignant cytological features，cytology tests（TCT）can hardly make a diagnosis；and because biopsy tissue specimens are small，glandular morphology and structure are similar to normal cervical glands，biopsy pathological examination is also easily missed.In recent years， the combined use of multiple immunohistochemical markers has contributed to the correct pathological diagnosis of MDA.The application of these immunohistochemical markers in cervical minimal deviation adenocarcinoma is summarized in this paper.

Key words：Cervixis；Minimal deviationadenocarcinoma；Immunohistochemistry； HIK1083

宮頸微偏腺癌（minimal deviationadenocarcinoma of cervix，MDA），也稱為宮頸惡性腺瘤（adenoma malignum，AM），其發病率低，臨床上極為少見，腫瘤細胞分化非常好，缺乏惡性細胞學特征，細胞學（TCT）檢查中幾乎無法做出診斷。而在宮頸活檢時，由于活檢組織小，且大部分區域腫瘤分化極好，難以與正常宮頸腺體區別，因此活檢HE切片也很難做出正確的診斷。雖然MDA的腫瘤細胞分化很高，但是該種腫瘤患者預后極差。如能找到有利于鑒別診斷的免疫組織化學標記物，則能夠提高MDA的早期診斷率，從而指導早期治療。本文重點討論一下近年來免疫組化指標在MDA診斷中的應用。

1 HIK1083

HIK1083是一種針對胃幽門黏液腺細胞分泌的黏液成分的單克隆抗體，近年來受到較多關注。研究顯示[1，2]，90%以上宮頸MDA表達HIK1083，但是在MDA中一些分化較差的腺體通常不表達，普通型宮頸腺癌僅少部分呈微弱表達，正常宮頸腺體則不表達HIK1083。另有文章對269例MDA進行Meta分析，HIK1083陽性率達到92.31%[3]。由此可見，HIK1083陽性的組織應高度可疑MDA，但由于分化稍差的腺體可以不表達HIK1083，所以即使HIK1083陰性亦不能排除MDA可能。值得注意的是，小葉狀宮頸內膜腺體增生也可表達HIK1083，提示這種小葉增生可能具有胃上皮化生，并且可能與之關系密切[4]。

2 P53

P53是一種抑癌基因，與細胞生長控制、細胞周期和凋亡相關。廣泛表達于大部分的腫瘤，如肺癌、結腸癌和乳腺癌等腫瘤中。免疫組化所檢測的過度表達的P53與其突變有關。P53在MDA中有較高的陽性表達率。有文章統計了201例宮頸微偏腺癌免疫組化結果，P53陽性率為84.4%[5]。欒賀[6]對223例宮頸微偏腺癌進行Meta分析，結果顯示P53的陽性率為75%。其他研究亦證實P53在MDA中有較高表達率[7，8]，而在正常宮頸腺體細胞P53染色陰性[9]。又有學者進一步研究發現[10]，P53在MDA中的陽性表達率與組織分化有一定關系，在MDA中，P53染色陽性的細胞往往分化較好，分化越差的細胞P53陽性率越低。

3 P16

P16是細胞周期調控的相關蛋白，能夠通過抑制Rb的磷酸化，使細胞周期停滯在G1期，發揮抑癌基因的作用，也可根據P16的表達程度來評估病變的嚴重程度[11，12]。P16在許多惡性腫瘤中表達減少甚至缺失[13]，但是在宮頸鱗癌、宮頸腺癌進行免疫組織化學染色時發現P16過度表達。尤其是伴有HPV感染的宮頸癌中，其表達水平增高。有多項研究證明[14，15]，MDA與HPV感染無關，故P16的陽性表達率明顯低于其他類型的宮頸癌。劉彬等對不同種類子宮頸腺癌進行染色，發現微偏腺癌的P16陽性率最低[16]，由此可推測MDA病因及發病機制不同于常見的宮頸管腺癌。

4 Ki67

Ki67是細胞增生標記物的相關抗原，也是一個衡量腫瘤增生的很好指標。Ki67蛋白表達于所有活躍的細胞周期，并隨著細胞周期而改變。其低表達于細胞周期的G1期及S期早期，在S期及G2期表達急劇上升，在M期表達達峰值，隨后迅速下降。Ki67抗原半衰期約為1 h，細胞脫離增殖周期后急劇降解。這些特點意味著Ki67是比較理想的細胞增殖標記物。近年來的一些研究結果顯示[17]，Ki67在正常宮頸腺上皮、宮頸原位腺癌、普通宮頸腺癌及微偏腺癌中，陽性表達率逐漸上升，即Ki67在MDA中有較高的陽性表達率。另有結果亦顯示[18]，Ki67在微偏腺癌的陽性率高于普通宮頸腺癌及正常的宮頸腺上皮。但是我們在實際工作中發現MDA的Ki67陽性表達率通常都較低，與以上研究不符。

5黏蛋白

黏蛋白（mucin，MUC）黏蛋白是一類由特殊的上皮細胞-杯狀細胞分泌的，廣泛覆蓋在管狀器官如氣管、支氣管、胃腸道、生殖道等多種上皮細胞表面和肝臟、胰腺、膽囊、腎、唾液腺和淚腺上皮細胞表面黏液中的高分子量糖蛋白[19]。近年來研究發現[20]，一旦這些上皮細胞出現異常，尤其是發生癌變時，MUC 將出現表達異常，其結構和功能將發生改變，進而可能與其癌變發生及癌變程度相關。

MUC6主要表達于胃體、胃竇的基底部腺細胞。亦有研究[18]證實了MUC6可能與MDA的發生發展及惡性程度相關。但是也有一些不同的觀點[21]，MUC6在宮頸良、惡性病變中的陽性表達率和表達模式無顯著改變，MUC6不能單獨作為區分宮頸良、惡性病變的分子標志物。

MUC2是主要由消化道黏膜上皮杯狀細胞分泌的黏蛋白的主要成分之一。現有的研究均證實[16，21]，MUC2的陽性表達率在正常宮頸腺上皮、宮頸原位腺癌與普通型宮頸腺癌和宮頸微偏腺癌中呈上升趨勢，即在MDA中，MUC2有較高的陽性表達率。

6癌胚抗原

癌胚抗原（CEA）屬于非特異性腫瘤相關抗原，在臨床多作為廣譜性腫瘤標記物應用。有多項研究證實[22，23]，在MDA中，CEA都有較高的陽性率，而宮頸正常腺體或良性增生腺上皮均陰性或微弱反應。因此，CEA可作為鑒別正常宮頸腺體和MDA的指標之一。但是由于CEA的特異性差，其在宮頸原位腺癌和其他腺癌中都可表達[24]，因此CEA陽性不能排除其他腺癌的可能性。

7阿利新藍-過碘酸雪夫氏黏液染色

阿利新藍-過碘酸雪夫氏（alcian blue-periodic acid schiff，AB/PAS）黏液染色是特殊染色中常用的診斷方法。MDA腺腔內主要為中性黏液及少量酸性黏液，且酸性黏液主要成分為唾液酸黏液；AB/PAS染色有助于區別MDA與正常宮頸腺體[25]。AB/PAS染色中，MDA腺體染色發紅，而正常宮頸腺體為紫色。因此，通過AB/PAS染色有助于區別MDA與正常宮頸內膜腺體。

8結論

宮頸微偏腺癌因其形態學上具有類似正常宮頸黏液腺的特征，細胞學涂片及活檢都極易漏診。對于有大量陰道排液、陰道不規則流血或接觸性出血病史的患者，均不能忽略宮頸MDA的可能。免疫組化指標的聯合應用對提高診斷率、早期發現、早期治療MDA患者提供了重要參考依據。尤其當活檢取材，組織過小的時候，免疫組化染色有助于明確診斷。目前為止，沒有一種特異性的抗體可以明確診斷MDA，但是可聯合應用免疫組化指標作出綜合判斷。

HIK1083對MDA的診斷作用比較明顯，其在MDA中有較高的陽性表達率，正常宮頸腺體不表達，其他宮頸腺癌也僅是微弱表達。但是應注意的是，分化差的MDA腺體通常不表達，而小葉狀宮頸內膜腺體增生也可表達HIK1083。CEA、P53在宮頸MDA均呈陽性或強陽性表達，而宮頸正常腺體呈陰性或微弱反應，但是這兩種抗體指標缺乏特異性。一些文獻中寫到，Ki67在MDA中有較高的陽性表達率，這與我們實際工作中看到的Ki67陽性表達率不符，這需要我們進一步總結具體數據論證上述文獻中內容的正確性。由于MDA與HPV感染無關，故P16一般不表達。MUC在MDA中有一定的陽性表達，這可能與MDA的發生機制有一定關系。AB/PAS特殊染色法對鑒別MDA與正常宮頸腺體也能起到較大的作用。由此可見，免疫組化指標的聯合應用及綜合判定可有助于MDA的診斷。

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收稿日期：2018-2-28；修回日期：2018-3-8

編輯/楊倩