某醫院門診超說明書用藥情況調查與分析

郭安平，沈愛宗

(中國科學技術大學附屬第一醫院藥劑科，安徽 合肥 230001)

超說明書用藥又稱“藥品說明書外用法”、“藥品未注冊用法”,指藥品使用的適應證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監督管理部門批準的藥品說明書記載范圍內的用法，美國的一項研究表示,門診超說明書用藥中,約73%缺乏循證醫學依據[1]。我國目前尚未對超說明書用藥有相關立法,缺乏統一管理,且超說明書用藥存在一定的安全隱患,容易導致臨床不良事件的發生。本文收集我院2014年9月至2015年2月門診處方,調查超說明書用藥情況,旨在促進臨床安全合理用藥。

1 資料與方法

1.1一般資料利用醫院HIS系統,統計我院2014年9月至2015年2月門診處方,采用分層抽樣方法,每月抽取500張處方,抽取6個月,共計3 000張處方,處方來源覆蓋所有門診科室。

1.2方法以我院該藥廠家的藥品說明書為依據,根據超說明書用藥的定義,本文將超說明書用藥分為五類進行探討:超適用人群、超適應證、超給藥劑量、超給藥途徑、超給藥頻次,并依據臨床診療指南、專家共識、循證醫學等判斷處方合理性。由于我院兒科門診用藥由急診藥房發放,此次科室統計并無兒科處方。參照專家共識[2]將超說明書用藥分為A、B、C、D四個等級管理,分級依據:A級,該類超說明書用藥證據級別高,療效確定,經濟性好,建議管理級別“同意使用”,此類型超說明書用藥為國內外藥品說明書批準的用法,但適應證、用法、用量等有關信息出現在別種藥物的說明書上，這是由于不同廠商生產的同種藥品具有說明書適應證差異的情況。B級,該類超說明書用藥證據級別高,療效確定,治療風險較高,經濟成本較高,建議管理級別“限制使用”,此類超說明書用藥的證據級別分類在1～3級,包括國外說明書批準的用藥、國內外指南推薦的用法。C級,該類超說明書用藥證據級別較低,療效不明確,治療風險較高,經濟成本較高,建議管理級別“特殊使用”,此類超說明書用藥的證據級別分類在4～5級,主要為較高的循證醫學證據支持的用法。此類別包括多種腫瘤治療藥物的超說明書用藥,在醫院超說明書用藥占較多比例,有潛在的治療風險，醫療機構需要關注其不良反應的發生。D級,該類超說明書用藥證據級別低,治療風險或經濟成本高,曾出現過糾紛事件的,建議管理級別“禁止使用”,藥師處方審核后可以拒絕調配。

2 結果

2.1超說明書用藥處方比例抽取處方3 000張,共10 050條用藥記錄,平均每張處方含3.35條。其中超說明書用藥處方278張,占抽取處方的9.27%,按處方性別分類,男性102例,女性176例。

2.2超說明書用藥類型分布2014年9月至2015年2月超說明書用藥處方278張,其中超說明書用藥類型排名前三位的是超適應證用藥,占31.65%；超給藥劑量,占28.78%；超給藥頻次,占16.55%。具體情況見表1。

2.3超說明書用藥科室分布本次抽查的科室當中以皮膚科超說明書處方較多,具體情況見表2。

2.4超說明書用藥涉及的常用藥品處方情況2014年9月至2015年2月門診處方中,有14種藥品超說明書用藥情況較突出,其中枸櫞酸托瑞米芬、來曲唑、米非司酮、枸櫞酸西地那非屬于超適應證用藥,2%米諾地爾擦劑屬于超適用人群用藥,泮托拉唑、鋁碳酸鎂片、鹽酸伐昔洛韋片屬于超給藥劑量。慶大霉素注射液、地塞米松注射液、氟米龍滴眼液屬于超給藥途徑,克拉霉素緩釋片、非洛地平緩釋片Ⅱ、注射用頭孢呋辛酯屬于超給藥頻次。按管理等級分類A級管理的有3種,B級管理的有4種,C級管理的有6種,D級管理的有1種。具體情況見表3。

表1 超說明書用藥類型分布及其構成比

表2 超說明書用藥按科室分類處方數

表3 超說明書用藥的常用藥品處方情況

3 討論

3.1超說明書用藥情況分析本次調查顯示我院超說明書處方發生率為9.27%,國內研究報道超說明書用藥處方比例基本達到10%～20%[3],說明醫生為患者診療過程中,超說明書用藥現象的出現不可避免。我院門診超說明書處方中超給藥途徑和超給藥頻次發生率較低。超適應證、超適用人群、超給藥劑量等問題較突出,有些超說明書處方是對患者有積極的治療作用,但是如何權衡利弊,防止不良反應的發生,還需要后續加強監管。

3.2各類型超說明書用藥分析

3.2.1超適應證用藥 本次調查,超適應證用藥比例高達31.65%,主要涉及藥物有:枸櫞酸托瑞米芬、來曲唑、米非司酮。

枸櫞酸托瑞米芬說明書適應證為:絕經后婦女雌激素受體陽性或不詳的轉移性乳腺癌。我院門診處方40 mg口服,1次/天,用于治療乳腺增生。有較多臨床報道托瑞米芬治療乳腺增生患者效果良好[4],主要利用其與雌激素受體競爭性結合,搶占體內大量雌激素受體,產生雌激素樣或抗雌激素作用,從而抑制了雌激素對乳腺組織增生的效應,明顯改善腺體結構,減少了乳房周期性疼痛和腫塊的出現。但在臨床試驗中曾有報道,患者耐受不了該藥不良反應諸如白帶增多、頭暈、抑郁等[5]。建議臨床充分考慮患者年齡、肝腎功能,再權衡利弊,告知患者做好定期隨訪。

近些年我院生殖中心建議患者口服來曲唑增加卵泡發育。來曲唑是第三代選擇性芳香化酶抑制劑,可阻斷雌激素的產生,解除雌激素對下丘腦垂體性腺軸的負反饋抑制作用,促使內源性促性腺激素分泌增多,從而刺激卵泡發育。目前相關研究表明,來曲唑針對長期無排卵的不孕患者,促排卵效果顯著,且不良反應發生率較低[6]。但來曲唑可阻斷雄激素向雌激素的轉化,建議使用前檢查患者體內雄激素水平,否則導致激素水平失調。

本次抽查發現,門診處方米非司酮25 mg口服,1次/天,用于治療子宮肌瘤。米非司酮為合成類固醇藥物,臨床利用其結合子宮內膜孕酮受體的特點,降低雌激素和孕激素活性,有效抑制子宮肌瘤的生長[7]。潘振球等[8]報道,低劑量米非司酮(12.5 mg口服,1次/天)治療子宮肌瘤療效顯著,皮疹、惡心、嘔吐、陰道出血等不良反應發生率較低。筆者建議臨床使用時考慮患者生理條件,選取合適的劑量,減低不良反應的發生。

枸櫞酸西地那非是一種環磷酸鳥苷特異的5型磷酸二酯酶選擇性抑制劑,是男性勃起功能障礙的口服藥。沈軍等[9]臨床實驗表明,西地那非可明顯促進宮腔粘連分離術后的子宮內膜修復,改善月經量。但該實驗樣本量較少,也發生了再次粘連的現象,建議臨床給藥時,權衡利弊再進行。

3.2.2超適用人群用藥 2%米諾地爾擦劑說明書用于治療男性型脫發和斑禿,本次抽查門診皮膚科有20張處方將該藥用于女性脫發,米諾地爾刺激毛囊上皮細胞的增殖和分化,為鉀通道開放劑,具有強烈的擴張血管作用,增加局部血液供應,1998年美國食品和藥品管理局將該藥用于男性型脫發和斑禿,近些年國內外學者研究證實2%米諾地爾溶液為非雄激素依賴性藥物,能有效促進女性脫發患者頭發生長,是目前美國食品和藥品管理局唯一認可的治療女性型脫發的外用藥物[10]。筆者建議該藥管理級別B級。

3.2.3超給藥劑量 泮托拉唑鈉(商品名泰美尼克)說明書推薦用法40 mg口服,1次/天,我院消化科對診斷胃食管反流的患者,開具劑量為40 mg口服,2次/天。泮托拉唑為新型的質子泵抑制劑(PPI),是非競爭性抑制質子泵的H+-K+-ATP酶,產生強大的抑酸效果,并且不影響CYP450酶的活性,減少體內藥物的相互作用。研究表明[11],對于胃食管反流病和幽門螺桿菌患者加大PPI給藥劑量,不超過劑量上限,療效更顯著。筆者認為,泮托拉唑鈉40 mg口服,2次/天,不良反應較低,安全性高,在胃食管反流病治療中療效確切,建議該藥管理級別B級。

鋁碳酸鎂片(商品名為威地美)說明書0.5～1.0 g口服,3次/天,我院門診處方1.5 g口服,3次/天 。通過對鋁碳酸鎂片藥動學得知,該藥為不溶于水的結晶粉末,呈網狀結構,口服后不被胃腸道吸收,總劑量過大加重胃腸道不適,因此不建議加大劑量給藥。建議管理級別為C級。

鹽酸伐昔洛韋片說明書用法一次0.3 g口服,2次/天,我院皮膚科對診斷為帶狀皰疹的患者開具處方為0.6 g口服,2次/天或者0.6 g口服,3次/天。伐昔洛韋是阿昔洛韋L-纈氨酸脂,口服后吸收完全、快速,水解為阿昔洛韋和纈氨酸發揮抗病毒作用,從而取得較好的治療效果。方銳華等[12]研究中顯示口服高劑量伐昔洛韋1 g口服,3次/天起效快,療效好,有效地縮短帶狀皰疹患者療程,但對患者生活質量情況沒有隨訪考察,筆者建議提高伐昔洛韋服用劑量,要綜合考慮患者臨床獲益情況,觀察是否帶來藥物不良反應。

3.2.4超給藥途徑 本次調查發現五官科處方多開具地塞米松注射液和慶大霉素注射液用于霧化吸入,這兩類藥物說明書只有靜脈滴注的給藥途徑,臨床將其用于霧化途徑使用多年。張帆等[13]研究表明,這兩種溶液霧化吸入療效性及安全性缺乏循證醫學依據,因此建議病情輕的患者避免霧化吸入給藥,以口服藥物代替。滴眼劑多以水為溶劑,滲透性差及停留時間短,不利于藥物分散,且無菌要求高,從藥物經濟學角度不建議滴耳[14],由于滴耳制劑生產品種的缺少,使用滴眼液已成為中耳炎患者的常規用藥。筆者建議,醫生要告知患者滴眼劑可能引起對耳部刺激的不良反應。

3.2.5超用藥頻次 我院消化內科醫師開具克拉霉素緩釋片處方用法0.5 g口服,2次/天,該藥說明書要求使用頻次1次/天。非洛地平緩釋片Ⅱ(商品名)說明書推薦5 mg口服,1次/天,必要時加到10 mg口服,1次/天,我院門診處方用法5 mg口服,2次/天。文獻表明,緩釋片所含的藥物成份比普通藥劑高3～5倍，進入人體后藥物均勻緩慢釋放,24 h達到穩態血藥濃度[15],以上兩種緩釋片的藥動學僅推薦一天使用一次,若加大給藥頻次,容易造成藥物濃度短時間迅速增高,加重副作用。因此不建議這兩種緩釋片加大給藥頻次,建議管理級別C級。

門診處方注射用頭孢呋辛酯靜脈滴注,1次/天,β內酰胺類抗生素為時間依耐性藥物,一天要多次給藥才能達到穩態濃度,發揮療效,因此臨床使用頻次應為2～3次/天,若處方使用頻次1次/天,建議管理級別為D級。

4 結論

本次調查我院2014年9月至2015年2月門診超說明書用藥處方,發現超適應證和超給藥頻次處方比例較高,由于藥品說明書的更新落后于臨床學科實踐的發展,藥品在臨床使用中不斷有新的發現,超說明書用藥很大程度滿足了臨床上一些未被發現的需求,在各個治療領域廣泛存在,成為臨床發展的先行探索[16]。因此,超說明書用藥現象在今后將有其存在的必要性和合理性。目前全球有六個國家包括美國、德國、意大利、荷蘭、新西蘭、日本均已經立法允許合理的超說明書用藥,旨在加強制度規范和采取防范措施減少超說明書用藥的安全風險。筆者建議本醫療機構盡快對超說明書用藥制定相應規范和流程,在依據循證醫學基礎上,適當允許超說明書用藥現象的存在,并要加大對醫務人員培訓,要知曉超說明書用藥的風險。并加強對“限制使用”、“特殊使用”超說明書用藥加強風險防范,如需經我院藥事管理機構備案后方可實施,提交超說明書用藥申請時,需同時提交超說明書用藥后可能出現的風險及應急預案,確?；颊哂盟幇踩；颊呋虮O護人需簽署知情同意書后方可使用,藥事管理機構定期組織專家對超說明書用藥品種進行有效性和安全性評估[17]。最后,建議門診藥房事前審方系統著重加強對超說明書用藥的監測,審方藥師要判斷超說明書用藥的合理性,對超說明書用藥處方進行審核和分類,定期與臨床醫生溝通,降低臨床安全隱患和不必要的藥事糾紛。