天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑在預防性治療偏頭痛療效對比的Meta分析?

蔡銀河，魯 可，孫偉鵬，吳智兵

(1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院腦病科，廣州 510405)

偏頭痛(migraine)是臨床常見的慢性神經血管性疾病，全球發病率高達14.7%，呈周期性發作的偏側搏動性頭痛，常因情緒激動、勞倦、女性經期等因素誘發，嚴重影響患者的工作和學習，重者可導致患者罹患抑郁癥或焦慮癥[1-2]。現階段偏頭痛沒有完全治愈的措施，鈣通道阻滯劑常用于偏頭痛間歇期的預防性用藥，其中氟桂利嗪廣泛應用于偏頭痛的預防治療，效果確切，雖然不良反應較其他偏頭痛治療藥物少，但依然有惡心嘔吐、頭暈失眠等副作用，并有1%～8%的患者可出現耐受現象[3]。因此，在保證療效的基礎上，探討最安全、最大限度地預防并緩解偏頭痛及其伴隨癥狀的預防性治療方法是當前的熱點問題[4]。天麻鉤藤飲能平肝潛陽、補益肝腎，廣泛應用于偏頭痛的治療，在緩解疼痛和遠期療效中均有顯著表現，且不良反應少。但單個研究存在質量較低、樣本量偏小等問題，難以有效評價天麻鉤藤飲治療偏頭痛的療效及安全性。因此，本研究系統評價天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑比較預防性治療偏頭痛的療效及安全性，為臨床實踐提供可信度。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

根據PICOS(Participants: 研究對象；Intervention：干預措施；Control:對照；Outcome：結局指標；Study design：研究類型)原則，納入符合以下標準的文獻。納入標準：研究對象基線為偏頭痛患者，有具體的診斷標準，如符合國際頭痛協會(IHS)1998年及2004年擬定的診斷標準等，不限性別、年齡、病程和種族；干預措施為單純天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛，有明確的劑量和療程；對照組為單純鈣通道阻滯劑預防性治療偏頭痛，有明確的劑量和療程；結局指標為總有效率和不良反應；研究類型為隨機對照研究(RCTs)，不論采取盲法與否僅限中英文。排除標準：非臨床研究文獻，如動物實驗、綜述、病例報道等；重復發表的文獻；文獻中數據不全且混亂的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane library、中國知網、維普、萬方數據庫和CBM。文獻檢索僅限于中英文，英文檢索詞為Migraine和tianma gouteng yin 或tianma gouteng tang或 tianma gouteng decoction或TGY，中文檢索詞為(天麻鉤藤飲OR天麻鉤藤顆粒OR天麻鉤藤湯)AND偏頭痛，檢索時間為自建庫至2017年4月9日。

1.3 資料提取

按照PRISMA流程圖，由2位研究者根據納入排除標準獨立篩選文獻并相互核對，有異議的文獻則與第三位研究人員協商討論解決。用事先設計的EXCEL資料提取表提取信息，內容包括納入研究的基本信息(包括作者和發表時間等)，研究對象的基本情況(性別、平均年齡、平均病程)，試驗和對照組方法(2組的樣本量、療程及治療方法)，總有效率和不良反應的數據，文獻的質量評價和研究方法學信息。

1.4 文獻評價

根據Cochrane Handbook 5.0.1 RCT 偏倚風險評估工具[5]評價納入研究的偏倚風險。評價納入文獻的隨機方法、分配是否隱藏、盲法、結果數據的完整性(包括干預前基線水平是否一致，有無退出/失訪的報道和理由，是否進行了ITT意向分析)、選擇性報告研究結果(對死亡等安全性問題、陰性結果是否進行報道)和其他偏移來源(包括基線不平衡，試驗提前終止等)，每項評價結果分為低風險、不清楚和高風險。針對每篇納入文獻，由2位評價者獨立進行方法學質量評價，如遇分歧討論解決。

1.5 統計學方法

采用Stata 14軟件對納入研究進行Meta分析，用TSA v0.9軟件進行試驗序貫分析(TSA)[6]。在總有效率的Meta分析中，采用相對危險度(RR)合并其統計量，各效應量分別給出95%可信區間(CI)。采用χ2進行異質性檢驗，若P≥0.05，I2≤50%則按固定效應模型進行Meta分析；若P<0.05，I2>50% 則采用隨機效應模型進行Meta分析。通過亞組分析探討研究特征(鈣通道阻滯劑種類及劑量的不同、患者有無中醫辨證、療程長短及隨訪時間)對總有效率的影響，并分析產生異致性的原因。采用Egger和Begg檢驗檢測發表偏倚，若存在發表偏倚，采用非參數剪補法估計發表偏倚對研究結果的影響。采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。隨后對研究結果進行實驗序貫分析(TSA)，最后對研究過程中出現的不良反應作一般描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

圖1顯示，共檢出相關文獻共270篇，中文數據庫255篇，英文數據庫15篇。其中CNKI 112篇，VIP 41篇，CBM 44篇，萬方 58篇，PubMed 0篇，The Cochrane Library 15篇。剔除重復文獻125篇，閱讀題目和摘要初篩排除124篇，剩余21篇可能納入研究，下載全文復篩剔除11篇，最終納入定量合成Meta分析的文獻10篇[7-16]，共900例患者。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究試驗的基本特征

表1顯示，最終納入10篇[7-16]符合標準的RCT文獻，包括期刊論文9篇[7-12,14-16]，會議論文1篇[13]，且都是中文文獻，發表時間為2008～2016年，所有病例均來自中國。共納入900例樣本量，其中試驗組492例，對照組408例。對照組6篇文獻[7-12]使用氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛，療程2～4周；4篇文獻[13-16]使用尼莫地平治療偏頭痛，療程3～8周。有4篇文獻[8、10、14-15]研究對象經中醫辨證屬肝陽上亢型偏頭痛，其余文獻未進行中醫辨證。有3篇文獻[11-12、14]報告了不良反應。

2.3 納入研究的質量評價

①隨機序列的生成及分配隱藏方法：納入的10篇文獻均提及“隨機”但都未描述具體的隨機方法，同時所有試驗均未提及分配隱藏；盲法的應用：納入研究均未交代是否使用盲法；結果數據的完整性：7個納入文獻[7-10、12-14]報告療程結束后進行了隨訪，但未具體報告脫落人數和理由，其余研究未記錄；選擇性報告偏倚及其他偏移來源，1項研究[11]可能存在選擇性報告偏倚，其余研究均無選擇性報告偏倚；所有文獻均無有其他偏倚來源。

表1 納入研究試驗的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

圖2 單純應用天麻鉤藤飲與偏頭痛治療總有效率風險關系森林圖

2.4 單純天麻鉤藤飲對比鈣通道阻滯劑治療偏頭痛總有效率的Meta分析

圖2顯示，共有10個研究[7-16]納入分析，共900例樣本量，研究間存在同質性(I2=0%，P=0.706)，采用固定效應模型進行合并分析，結果顯示與鈣通道阻滯劑比較，天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛的總有效率增加31%[RR=1.31，95%CI(1.22，1.40)，P<0.001]。

2.5 亞組分析

表3顯示，以鈣通道阻滯劑種類及劑量的不同、療程長短、隨訪時間、患者有無中醫辨證4個特征進行亞組分析。結果顯示，天麻鉤藤飲在除120 mg/d尼莫地平亞組和5周療程亞組的其他亞組中總有效率均有增加，差異有統計學意義(P<0.05)。每個亞組分析都各有10個研究[7-16]納入分析，共900例樣本量，研究間存在同質性(I2=0%，P=0.706)，并采用固定效應模型進行合并分析。進一步分析異質性來源，應用天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛在5 mg/d氟桂利嗪膠囊亞組[8-9]中存在異質性(I2>50%)，其余亞組不存在異質性(I2≤50%)。

表3 天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑相比預防性治療偏頭痛亞組分析的結果

注：PZ值為統計學P值，PI值為異質性P值，PD值為亞組差異P值；-為無此項數值。

2.5.1 按鈣通道阻滯劑種類及劑量亞組分析結果 Meta分析結果顯示，單純天麻鉤藤飲治療偏頭痛對比5 mg/d[8-9]、10 mg/d[7、10-12]氟桂利嗪膠囊或60 mg/d尼莫地平[14-16]總有效率均有增加(P<0.0001)，其中，對比5 mg/d氟桂利嗪膠囊治療的效果最佳[RR=1.382(1.157,1.650)，P<0.001]。但當對照組為120 mg/d尼莫地平[13]時，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.5.2 按療程(周)亞組分析結果 Meta分析結果顯示，單純天麻鉤藤飲治療偏頭痛在除5周療程[13]外治療總有效率均有增加(PZ<0.05)，其中以3周療程[9、14]總有效率增加的幅度最高[RR=1.480(1.228,1.785)，Pz<0.001]。同時，療程為8周[15-16]時，總有效率增加最少[RR=1.210(1.061,1.379)，P<0.05]?？梢?，不論療程長短，天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛的療效均優于鈣通道阻滯劑，但長療程的總有效率增加幅度較短療程的少，提示天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛的療效可能存在耐受現象。

2.5.3 按隨訪時間長短亞組分析結果 在遠期療效(隨訪時間大于6個月)[7、9-10、12-14]的Meta分析中，單純天麻鉤藤飲治療偏頭痛的總有效率增加34%[RR=1.335(1.220,1.461)，Pz<0.001]。在短期療效(隨訪時間不足6個月)[8、11、15-16]中，單純天麻鉤藤飲總有效率增加27%(RR=1.266(1.143,1.403)，Pz<0.001)。可見，不論遠期療效還是近期療效，單純天麻鉤藤飲的療效均優于鈣通道阻滯劑，又以遠期療效最佳。

2.5.4 按患者有無中醫辨證亞組分析結果 Meta分析結果顯示，單純天麻鉤藤飲治療肝陽上亢型偏頭痛患者[8、10、14-15]和未經辨證的患者[7、9、11-13、16]治療總有效率均有增加(Pz<0.001)，其中對未經辨證的偏頭痛患者[9、14]療效增加幅度較高[RR=1.333，(1.213,1.464)，Pz<0.001]。

2.6 發表偏倚和敏感性分析

圖3、4顯示，天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑比較預防性治療偏頭痛的Egger檢驗(P=0.074>0.05)和Begg檢驗(P=0.05)存在發表偏倚，且漏斗圖對稱性較差，Egger檢驗圖截距為4.22(1.68,6.76)，斜率為-0.20。剪補法合并效應RR=1.279[95%CI(1.198，1.365)]，結果未發生逆轉，提示此Meta分析的結果比較穩定。對納入的研究逐個剔除進行敏感性分析后，剔除前后結果變化不大，未發生逆轉，說明整個研究結果較為可信。

圖3 單純天麻鉤藤飲對比鈣通道阻滯劑預防性治療偏頭痛發表偏倚漏斗圖

圖4 單純天麻鉤藤飲對比鈣通道阻滯劑預防性治療偏頭痛Egger檢驗結果

圖5 天麻鉤藤飲對比鈣通道阻滯劑預防性治療偏頭痛總有效率的試驗序貫分析

2.7 試驗序貫分析

設定I類錯誤概率為α=0.05，II類錯誤概率為β=0.2，以樣本量為期望信息值(required information size，RIS)對總有效率進行序貫分析。根據天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑比較預防性治療偏頭痛總有效率的Meta分析結果顯示，合并相對危險度減少率-31%，對照組陽性事件發生率70.59%。對10項研究進行序貫分析如圖5所示，累計的Z值(Z-curve)在納入第1個研究[12]后即穿過了傳統界值和TSA界值，雖未達到RIS但不需更多的試驗證明，提前得到肯定的結論。之后納入的研究均穿過了傳統界值和TSA界值，進一步說明天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛能有效提高總有效率。

2.8 不良反應

納入的10個研究中，有3篇文獻報道了不良反應[11-12、14]。其中祝華君等[12]研究中治療組和對照組都未見不良反應。楊琦先等[11]、王彥芹等[14]研究中均報道了治療組出現的不良反應，主要為血壓下降3例,血糖升高1例以及面部一過性潮紅1例?？梢娭委熃M不良反應較輕微，患者較容易耐受，發生率為3.1%(5/161)。王彥芹等[14]研究中報道了對照組出現的不良反應，主要表現為2例血壓下降，3例頭痛加重，1例皮膚刺痛，1例胃腸道出血，2例血糖升高，對照組不良反應較嚴重，可使病情加重而不易耐受，發生率為7.5%(9/120)。結果顯示，應用天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛不良反應比西藥少，耐受性好。

3 討論

偏頭痛也叫偏頭風，多發于25～55歲的人群，約有6%～8%的男性和16%～18%的女性患有偏頭痛[17]。中醫認為其病因不過外感和內傷兩種，且病多兼風、痰、瘀。頭為諸陽之會，六腑清陽之氣，皆上注于頭，因此外感六淫邪氣上犯顛頂而阻遏清陽，內傷諸疾則致氣血逆亂、痰瘀互結[18]。天麻鉤藤飲具有清熱平肝、潛陽息風之效，而現代藥理研究表明其能加快腦血流流速并降低阻力，對腦血流量有良性調整作用，調節血管彈性[10、19]。臨床上，天麻鉤藤飲以其療效顯著、副作用少、費用低廉等優勢被廣泛用于偏頭痛的治療[15]。

Meta分析結果表明，與鈣通道阻滯劑比較，天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛總有效率增加31%，試驗序貫分析(TSA)進一步說明，天麻鉤藤飲能提高預防性治療偏頭痛的總有效率。亞組分析結果顯示，一是應用天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛在除120 mg/d尼莫地平亞組和5周療程亞組的其他亞組中均增加了總有效率，差異有統計學意義(P<0.05)；二是應用天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛在療程為3周時的總有效率最高，在療程為8周時總有效率最低(P<0.05)，提示天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛療效可能存在耐受現象；三是應用天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛具有較好的長期療效；四是天麻鉤藤飲預防性治療肝陽上亢型偏頭痛的總有效率較沒有辨證的患者療效較低。這些都為天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛的療效優勢提供了理論依據。但與此優勢并存的一些問題也在系統評價過程中凸顯出來。

首先，各研究方法學質量普遍較低，原因可能是偏頭痛作為一種反復發作的慢性疾病，患者入院時間分散，難以進行統一的隨機分組和設計盲法，且中藥湯劑與鈣通道阻滯劑的差異也容易造成盲法的破壞；同時，各研究的診斷和療效標準不一，中醫證型、鈣通道阻滯劑、療程和隨訪時間等因素的不同又可能造成發表偏倚；其次，從理論或臨床實踐出發，天麻鉤藤飲更適用于肝陽上亢型偏頭痛患者，對于其他證型的療效如何尚不得知，而現有研究并未區分其對不同中醫證型的治療療效。同時本研究發現，天麻鉤藤飲治療偏頭痛的療效可能存在耐受現象，且其對肝陽上亢患者的療效較未經辨證的患者低，因此難免對臨床決策產生影響甚至誤導；再次，眾多研究集中于天麻鉤藤飲與鈣通道阻滯劑相比的療效優勢，并未分析不同療法的經濟因素。偏頭痛作為一種慢性疾病，若長期服用西藥經濟花費不菲，而中醫藥以簡便效廉為特色，此經濟優勢同樣不可忽視；最后在電子檢索中發現，雖然檢出文獻有200多篇，但最終納入文獻的數量少且都是中文文獻，有關天麻鉤藤飲治療偏頭痛的英文文獻極其罕見。這可能是由于檢索詞不夠具體造成了過度檢索；同時檢索語言限制為中英文，可能造成了其他語言的漏檢所引起的。

綜上所述，天麻鉤藤飲預防性治療偏頭痛的療效優于鈣通道阻滯劑，可作為偏頭痛患者長期預防性治療的重要手段之一，具有較好的長期療效，不良反應較少。盡可能開展大樣本、高質量、長期隨訪的RCT，以期系統評價后作為可靠證據已進一步指導臨床治療。